本发明属于药物中间体的合成技术领域，涉及一种3-氨基-6，7-二氟喹啉的合成方法。
背景技术：
3-氨基-6，7-二氟喹啉，是合成氟化萘啶壬酸衍生物的关键中间体，可以用于合成一系列具有生物活性的分子，这些分子通过多种机制鉴定为抗纤维化剂，用于抑制胶原表达。纤维物质的异常积聚会严重影响受影响组织的正常功能，甚至会导致受影响器官功能的完全丧失，例如，年龄相关性黄斑变性和糖尿病性视网膜病变，两种疾病都以心血管生长为特征。当流体和蛋白质沉积物聚集在由黄斑毛细血管渗漏引起的黄斑上或黄斑下时，会发生黄斑水肿和糖尿病性黄斑水肿。视网膜中央静脉及其分支的血栓形成是dr后第二大流行的血管病变，并导致视力突然下降并伴有黄斑水肿。因此，抗血管生成治疗可用于对抗这些疾病。因此，从3-氨基-6，7-二氟喹啉出发，合成一系列具有较好生物活性的药物候选分子，是现在有机化学届和医学界研究的前沿热点。
但是现有技术中，关于3-氨基-6，7-二氟喹啉的合成方法鲜有报道，因此，提供一种3-氨基-6，7-二氟喹啉的合成方法很有必要。
技术实现要素：
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种3-氨基-6，7-二氟喹啉的合成方法，合成路线简单，原料成本低廉，简单易得，后处理方便，产品收率高。
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
一种3-氨基-6，7-二氟喹啉的合成方法，所述合成方法包括如下步骤：
1)将溶剂加入甘油中，加入3，4-二氟苯胺，在催化剂作用下加热反应，得到6，7-二氟喹啉，其中，所述甘油、3，4-二氟苯胺的摩尔比为(1～5):1；
2)向步骤1)得到的6，7-二氟喹啉中缓慢加入n-溴代丁二酰亚胺、溶剂，加热反应，得到3-溴-6，7-二氟喹啉；
3)向步骤2)得到的3-溴-6，7-二氟喹啉中加入氨基甲氧叔丁酯、溶剂，在催化剂的作用下反应，得到3-叔丁氧羰基氨基-6，7二氟喹啉；
4)向步骤3)得到的3-叔丁氧羰基氨基-6，7二氟喹啉中加入盐酸、溶剂反应，得到3-氨基-6，7-二氟喹啉。
本发明中，3-氨基-6，7-二氟喹啉的合成工艺，是以3，4-二氟苯胺为原料，经过与甘油进行skraup合成法得到6，7-二氟喹啉，和nbs反应得到3-溴-6，7-二氟喹啉，由氨基甲氧叔丁酯提供氨源进行buchwald-hartwig反应得到3-叔丁氧羰基氨基-6，7二氟喹啉，通过脱去叔丁氧羰基得到3-氨基-6，7-二氟喹啉。本发明的3-氨基-6，7-二氟喹啉的合成工艺反应式如下:
步骤1)中，所述溶剂为硫酸。
优选地，步骤1)中，所述甘油、3，4-二氟苯胺的摩尔比为(1～5):1，例如甘油、3，4-二氟苯胺的摩尔比为1:1、2:1、3:1、4:1、5:1。
优选地，步骤1)中，所述催化剂为碘化钾和碘，所述碘化钾和碘的摩尔比为(1～1.5):1，例如碘化钾和碘的摩尔比为1:1、1.1:1、1.2:1、1.3:1、1.4:1、1.5:1。
步骤1)中，所述加热的温度为80～150℃，例如加热的温度为80℃、90℃、100℃、110℃、120℃、130℃、140℃、150℃；所述反应的时间为3～5h，例如反应的时间为3h、4h、5h。
作为优选方案，步骤1)的具体过程为，将溶剂加入甘油中，加入3，4-二氟苯胺，升温至80～100℃，搅拌30～50min，然后加入催化剂，升温至120～150℃，搅拌3～5h反应。
步骤2)中，所述溶剂为醋酸。
步骤2)中，所述6，7-二氟喹啉与所述n-溴代丁二酰亚胺的摩尔比为1:(1～1.5)，例如所述6，7-二氟喹啉与所述n-溴代丁二酰亚胺的摩尔比为1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5。
优选地，步骤2)中，所述加热的温度为90～120℃，例如加热的温度为90℃、100℃、110℃、120℃；所述反应的时间为5～8h，例如反应的时间为5h、6h、7h、8h。
步骤3)中，所述溶剂为1，4-二氧六环。
步骤3)中，所述3-溴-6，7-二氟喹啉与所述氨基甲氧叔丁酯的摩尔比为1:(1～2)，例如所述3-溴-6，7-二氟喹啉与所述氨基甲氧叔丁酯的摩尔比为1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9、1:2。
优选地，步骤3)中，所述催化剂为醋酸钯、碳酸铯和xantphos，所述醋酸钯、碳酸铯和xantphos的质量比为1:(3～5):(30～50)。
优选地，步骤3)中，所述反应的温度为80～100℃，例如加热的温度为80℃、90℃、100℃，所述反应的时间为3～5h，例如反应的时间为3h、4h、5h。
步骤4)中，所述溶剂为甲醇；
优选地，步骤4)中，所述反应的温度为20～30℃，例如加热的温度为20、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃、30℃；所述反应的时间为10～15h，例如反应的时间为10h、11h、12h、13h、14h、15h。
作为本发明的优选方案，一种3-氨基-6，7-二氟喹啉的合成方法包括如下步骤：
1)将硫酸加入甘油中，加入3，4-二氟苯胺，升温至80～100℃，搅拌30～50min，然后加入催化剂，升温至120～150℃，搅拌3～5h反应，得到6，7-二氟喹啉，其中，所述甘油、3，4-二氟苯胺的摩尔比为(1～5):1，所述碘化钾和碘的摩尔比为(1～1.5):1；
2)向步骤1)得到的6，7-二氟喹啉中缓慢加入n-溴代丁二酰亚胺、醋酸，90～120℃温度条件下反应5～8h，得到3-溴-6，7-二氟喹啉，其中，所述6，7-二氟喹啉与所述n-溴代丁二酰亚胺的摩尔比为1:(1～1.5)；
3)向步骤2)得到的3-溴-6，7-二氟喹啉中加入氨基甲氧叔丁酯、1，4-二氧六环，在醋酸钯、碳酸铯和xantphos的作用下80～100℃温度条件下反应3～5h，得到3-叔丁氧羰基氨基-6，7二氟喹啉，其中，所述3-溴-6，7-二氟喹啉与所述氨基甲氧叔丁酯的摩尔比为1:(1～2)，所述醋酸钯、碳酸铯和xantphos的质量比为1:(3～5):(30～50)；
4)向步骤3)得到的3-叔丁氧羰基氨基-6，7二氟喹啉中加入盐酸、甲醇室温下反应10～15h，得到3-氨基-6，7-二氟喹啉。
本发明的目的之二在于提供一种如上所述的合成方法制备得到的3-氨基-6，7-二氟喹啉。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
(1)本发明的3-氨基-6，7-二氟喹啉的合成方法是以3，4-二氟苯胺为原料，经过与甘油进行skraup合成法得到6，7-二氟喹啉，和nbs反应得到3-溴-6，7-二氟喹啉，由氨基甲氧叔丁酯提供氨源进行buchwald-hartwig反应得到3-叔丁氧羰基氨基-6，7二氟喹啉，通过脱去叔丁氧羰基得到3-氨基-6，7-二氟喹啉。
(2)本发明的3-氨基-6，7-二氟喹啉的合成方法，通过调节原料配比，优化反应条件，合成路线简单，原料成本低廉，简单易得，后处理方便，产品收率高，在89％以上，适用于3-氨基-6，7-二氟喹啉的放大合成路线。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。
如无具体说明，本发明的各种原料均可市售购得，或根据本领域的常规方法制备得到。
实施例
第一步：6，7-二氟喹啉的合成
将18.4m硫酸(220g，2.25mol)缓慢加入甘油(138g，1.5mol)中，接着加入3，4-二氟苯胺(65g，0.5mol)，加完后升温至90℃搅拌40min，然后向其中加入碘化钾(4.7g，0.027mol)，i2(5.5g，0.022mol)，水(25ml)，升温至130℃，搅拌4h。tlc确认反应完全后，冷却至室温后把反应液倒入大量的碎冰中，并向其中加入二氯甲烷(1l)，然后用氢氧化钠调节ph至碱性，抽滤，滤液分层，水层再用二氯甲烷(500ml)萃取2遍，有机层合并后旋干，拌样过柱，硅胶柱中为300～400目硅胶，流动相(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)洗涤后，得到6，7-二氟喹啉(60g，73％)。
第二步：3-溴-6，7-二氟喹啉的合成
向2l的烧瓶中加入6，7-二氟喹啉(40g，0.24mol)，醋酸(1200ml)，升温至100℃，向其中慢慢加入n-溴代丁二酰亚胺(34.5g，0.24mol)，加入的时常超过4h，加完后反应2h。tlc确认反应完全后，将醋酸旋干，向其中加入二氯甲烷(600ml)，水(200ml)，然后用氨水调ph至碱性，萃取，水层用二氯甲烷再萃取2遍，有机层合并后旋干，拌样过柱，300～400目硅胶，流动相(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得到3-溴-6，7-二氟喹啉(30g，52％)。
第三步：3-叔丁氧羰基氨基-6，7二氟喹啉的合成
向1l的烧瓶中加入3-溴-6，7-二氟喹啉(32g，0.132mol)，氨基甲氧叔丁酯(17g，0.145mol)，碳酸铯(85g，0.264mol)，醋酸钯(2g)，xantphos(8g)，1,4-二氧六环(500ml)，90℃反应4h。tlc确认反应完全后，抽滤，滤饼用大量乙酸乙酯洗，滤液旋干后用100～200目硅胶拌样，300～400目硅胶过柱，流动相(石油醚：乙酸乙酯＝8:1)，得到3-叔丁氧羰基氨基-6，7二氟喹啉(30g，81％)。
第四步：3-氨基-6，7-二氟喹啉的合成
将3-叔丁氧羰基氨基-6，7二氟喹啉(28g，0.1mol)加入到1l的烧瓶中，向其中加入甲醇(250ml)，盐酸(250ml)，常温过夜搅拌。tlc确认反应完全后，将反应液旋干后，向其中慢慢加入稀氨水，调ph至碱性，然后加入乙酸乙酯(500ml)萃取，水层再用乙酸乙酯(500ml)萃取，有机层旋干后即为产品，得到3-氨基-6，7-二氟喹啉(16g，89％)。
1hnmr(400mhz，dmso-d6):5.83(s，2h)，7.14(d，1h)，7.68(m，1h)，7.74(m，1h)，8.43(d，1h)。
对比例1
本对比例与实施例1相比，不同之处在于，步骤1)中，甘油与3，4-二氟苯胺的摩尔比为10:1，其他条件均与实施例1相同，本对比例得到3-氨基-6，7-二氟喹啉的收率为71％。
对比例2
本对比例与实施例1相比，不同之处在于，步骤1)中，甘油与3，4-二氟苯胺的摩尔比为0.5:1，其他条件均与实施例1相同，本对比例得到3-氨基-6，7-二氟喹啉的收率为65％。
对比例3
本对比例与实施例1相比，不同之处在于，步骤1)中，所用催化剂为氯化亚锡，其他条件均与实施例1相同，本对比例得到3-氨基-6，7-二氟喹啉的收率为73％。
对比例4
本对比例与实施例1相比，不同之处在于，步骤2)中，所述6，7-二氟喹啉与所述n-溴代丁二酰亚胺的摩尔比为1:8，其他条件均与实施例1相同，本对比例得到3-氨基-6，7-二氟喹啉的收率为66％。
对比例5
本对比例与实施例1相比，不同之处在于，步骤2)中，所述6，7-二氟喹啉与所述n-溴代丁二酰亚胺的摩尔比为1:0.5，其他条件均与实施例1相同，本对比例得到3-氨基-6，7-二氟喹啉的收率为62％。
对比例6
本对比例与实施例1相比，不同之处在于，步骤3)中，所述3-溴-6，7-二氟喹啉与所述氨基甲氧叔丁酯的摩尔比为1:5，其他条件均与实施例1相同，本对比例得到3-氨基-6，7-二氟喹啉的收率为58％。
对比例7
本对比例与实施例1相比，不同之处在于，步骤3)中，所述3-溴-6，7-二氟喹啉与所述氨基甲氧叔丁酯的摩尔比为1:0.1，其他条件均与实施例1相同，本对比例得到3-氨基-6，7-二氟喹啉的收率为54％。
对比例8
本对比例与实施例1相比，不同之处在于，步骤1)的具体过程为，将硫酸加入甘油中，加入3，4-二氟苯胺、催化剂，升温至100℃，搅拌4h反应其他条件均与实施例1相同，本对比例得到3-氨基-6，7-二氟喹啉的收率为73％。
由对比例1-7可以看出，原料配比过低或过高，改变原料中催化剂的种类，最终制得的3-氨基-6，7-二氟喹啉的收率都不高；由对比例8可以看出，合成方法中，改变反应的时间和温度，同样影响着3-氨基-6，7-二氟喹啉的收率。
本发明通过上述实施例来说明本发明的详细工艺设备和工艺流程，但本发明并不局限于上述详细工艺设备和工艺流程，即不意味着本发明必须依赖上述详细工艺设备和工艺流程才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。