本发明涉及药物中间体合成领域，具体地说涉及一种卤代-氨甲基取代嘧啶及其盐的新制备方法。
背景技术：
嘧啶及其衍生物是一类具有潜在的药理活性的杂环化合物，广泛用于抗癌，抗心律失常，抗皮肤病药物以及卡氏肺囊虫和弓形虫的机会性感染药物的合成，其中一些药物对血液循环系统有积极作用，可以刺激皮肤的制备再生，并增加葡萄球菌和变形杆菌感染伤口的抗生素治疗效果。卤代-氨甲基取代嘧啶类化合物可以用来制备取代氨基嘌呤类化合物应用于egfr敏感突变激酶、制备5-氟嘧啶杂环化合物作为wnt信号通路抑制剂等，因此，近年来，这类化合物的设计和合成引起了相当多的关注。
专利cn101020677a公开了以下合成路线：
试剂和条件：(a)nbs，aibn，ccl4，回流，13h；邻苯二甲酰亚胺钾，dmf，10℃，2h，收率：28％；(b)水合肼，水/乙醇，3h，回流。
该方法报道了2-氯-5-甲基嘧啶(化合物vi)为原料，经过nbs自由基取代，后与邻苯二甲酰亚胺钾反应得到化合物vii；再与水合肼进行盖布瑞尔反应得到化合物i-1。本路线合成用到了自由基反应，且第一步反应收率较低只有28％，不适宜大规模生产；第二步用到了水合肼，高毒，存在较高的安全风险。
专利wo2017167150公开了以下合成路线：
试剂和条件：(c)nbs，(phco2)2，ccl4，rt→85℃，16h，85℃，51％；(d)nan3，dmf，6h，rt，90％；(e)pph3，h2o，thf，0℃→rt，16h，rt，75％。
该方法报道了以2-氯-5-甲基嘧啶(化合物vi)为原料，经过nbs自由基取代得化合物viii；再与nan3反应亲核取代得化合物ix，最后再还原得到氨甲基取代的嘧啶化合物i-1。同样该路线用到了自由基反应，反应中用到过氧化物，不适宜工业化生产；第二步反应用到叠氮化钠，存在一定安全风险。
文献syntheticcommunications,32(1),153-157；2002公开了以下合成路线：
试剂和条件：(f)s-甲基异硫脲硫酸，et3n，h2o，收率：38％；(g)h2o2,acoh，h2o，rt，4天，64.8％；(h)phome，86.2％(i)nacn，dmso，78.7％；(j)h2，pd/c，77.7％。
该方法报道了以糠氯酸(化合物x)和s-甲基异硫脲硫酸(化合物xi)关嘧啶环得到化合物xii；再经双氧水氧化得化合物xiii；高温脱羧得到化合物xiv，经过与nacn反应得到化合物xv，最后再pd/c还原得到化合物i-6。此路线共计5步反应，总收率较低，仅为12.9％，反应中用到双氧水以及nacn，反应不环保，且存在一定的安全隐患，不适宜大规模制备。
技术实现要素：
发明目的：本发明的目的是克服上述现有技术存在的不足，提供合成卤代-氨甲基取代的嘧啶及其盐的新制备方法，该方法操作简便、收率高，适于大规模制备。
以卤代-羟甲基取代嘧啶(化合物ii)为原料，先与n-boc草酸酰胺乙酯(化合物iii)发生mitsunobu反应得化合物iv；化合物iv经过水解反应得化合物iv；最后酸性条件下脱叔丁氧羰基后再成盐得卤代-氨甲基取代嘧啶及其盐(化合物i)。
本发明提供了化合物i的制备方法：
其中：r1为
所述的化合物i选自：2-氯-5-氨甲基嘧啶、4-氯-5-氨甲基嘧啶、4-氨甲基-6-氯嘧啶、2-氯-4-氨甲基嘧啶、4-氨甲基-5-溴嘧啶或者2-氨甲基-5-氯嘧啶。
化合物ii和化合物iii反应制备化合物iii的步骤中，所述的膦试剂为为三苯基膦、正丁基膦或者三环己基膦；偶氮试剂为偶氮二甲酸二异丙酯或者偶氮二甲酸二乙酯；反应温度范围为-20～50℃；化合物ii、化合物iii、膦试剂和偶氮试剂的摩尔比范围为1～3∶1～3∶1～3∶1～3。
化合物iv制备化合物v的步骤中，所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾或者氢氧化锂；反应温度范围为-10～50℃；化合物iv与碱的摩尔比范围为1∶1～1∶5。
化合物v制备化合物i的步骤中，酸为氯化氢或者三氟乙酸。反应溶剂为乙酸乙酯，1,4-二氧六环或者二氯甲烷。反应温度范围为-20～70℃；化合物v和酸的摩尔比范围为1∶3～1∶30。
有益效果
以卤代-羟甲基取代嘧啶(化合物ii)为原料，先与n-boc草酸酰胺乙酯(化合物iii)发生mitsunobu反应得化合物iv；化合物iv经过水解反应得化合物v；最后酸性条件下脱叔丁氧羰基后成盐得卤代-氨基亚甲基取代嘧啶及其盐(化合物i)。化合物i的制备共计3步反应，总收率可达61.1％，有效规避了现有技术中还原反应步骤制备氨甲基取代基时卤素原子也会被还原的风险。本发明公开了一种合成卤代-氨甲基取代的嘧啶及其盐的新方法，该方法操作简便、收率高，适于大规模制备，解决了目前卤代-氨甲基取代的嘧啶及其盐的制备，操作繁琐，收率不高，工艺成本高，以及不环保的缺陷。
说明书中涉及到的反应试剂的缩写如下所示：
nbs：n-溴代琥珀酰亚胺；
aibn：偶氮二异丁腈；
died：偶氮二甲酸二乙酯；
diad：偶氮二甲酸二异丙酯；
thf：四氢呋喃；
dcm：二氯甲烷；
dmso：二甲基亚砜；
pe：石油醚；
ea：乙酸乙酯。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐明本发明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1
化合物iv-1的制备
化合物ii-1(50.01g，0.347mol，1.0e.q.)溶于thf(500ml)中，加入化合物iii(75.39g，0.347mol，1.0e.q.)，三苯基膦(135.1g，0.347mol，1.0e.q.)，降温至-20℃，滴加diad(70.21g，0.347mol，1.0e.q.)，滴完室温搅拌反应12h，tlc检测显示原料反应完全。将反应液倒至水中，ea萃取后，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥后浓缩反应液，用pe/ea析晶除去析出的固体，反应液浓缩得化合物iv-1为黄色液体71.43g，收率60.01％。
1hnmr(400mhz，cdcl3，δppm)1.40～1.44(m，3h)，1.47(s，9h)，4.39～4.45(m，2h)，4.97(s，2h)，7.27(s，1h)，8.94(s，1h)。
化合物v-1的制备
化合物iv-1(71.43g，0.208mol，1.0e.q.)溶于250mlthf中，-10℃下滴加naoh(8.33g，0.501mol，1.0e.q.)的水溶液(60ml)，室温搅拌过夜，tlc检测显示原料反应完全，加入200ml水稀释，ea萃取，有机相用饱和食盐水洗涤一次，干燥后减压浓缩得化合物v-1为黄色液体50.60g。
化合物i-1的制备
将化合物v-1(50.01g，0.205mol，1.0e.q.)溶于200mldcm中，-20℃下加入200ml三氟乙酸，0℃下搅拌反应5h。将反应液倒至水中，分液，dcm萃取水相，饱和碳酸氢钠洗涤后，浓缩得化合物i-1为淡黄色液体20.83g，收率70.8％。(esi-tof)m/z：[m+1]+calcdforc5h6cln3：143；found：144。
实施例2
化合物iv-2的制备
化合物ii-2(50.01g，0.347mol，1.0e.q.)溶于thf(500ml)中，加入化合物iii(90.47g，0.416mol，1.2e.q.)，三苯基膦(162.1g，0.416mol，1.2e.q.)，降温至-10℃，滴加dead(72.56g，0.416mol，1.2e.q.)，滴完室温搅拌反应15h，tlc检测显示原料反应完全。将反应液倒至水中，ea萃取后，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥后浓缩反应液，用pe/ea析晶除去析出的固体，反应液浓缩得化合物iv-2为黄色液体77.38g，收率65.01％。
化合物v-2的制备
化合物iv-2(77.38g，0.225mol，1.0e.q.)溶于250mlthf中，10℃下滴加lioh(14.16g，0.337mol，1.5e.q.)的水溶液(80ml)，室温搅拌过夜，tlc检测显示原料反应完全，加入200ml水稀释，ea萃取，有机相用饱和食盐水洗涤一次，干燥后减压浓缩得化合物v-2为黄色液体49.39g，收率90.3％。
化合物i-2的制备
化合物v-2(40.01g，0.165mol，1.0e.)溶于400ml1,4-二氧六环/氯化氢(3.0m)溶液中，30℃搅拌反应10h，析出类白色固体，过滤干燥后得化合物i-2为白色固体23.77g，收率80％。1hnmr(400mhz，dmso-d6，δppm)4.09-4.14(m，2h)，8.76(br，3h),8.94(s，2h)，(esi-tof)m/z：[m+1]+calcdforc5h6cln3：143；found：144。
实施例3
化合物iv-3的制备
化合物ii-3(20g，0.139mol，1.0e.q.)溶于200mlthf中，加入化合物iii(45.22g，0.208mol，1.5e.q.)，三苯基膦(54.64g，0.208mol，1.5e.q.)，降温至0℃，滴加dead(36.27g，0.208mol，1.5e.q.)，滴完室温搅拌反应4h，tlc检测显示反应结束。将反应液倒至水中，ea萃取后，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥后浓缩反应液，用pe/ea析晶除去析出的固体，浓缩得化合物iv-3为黄色液体43.04g，产率90.32％。1hnmr(400mhz，cdcl3，δppm)1.40～1.44(m，3h)，1.47(s，9h)，4.39～4.45(m，2h)，4.97(s，2h)，7.27(s，1h)，8.94(s，1h)。
化合物v-3的制备
化合物iv-3(43.04g，125.45mmol，1.0e.q.)溶于250mlthf中，滴加lioh(7.90g，188.17mmol，1.5e.q.)的100ml水溶液，20℃搅拌反应3h，tlc检测原料反应完，加入200ml水，ea萃取，有机相用饱和食盐水洗涤一次，干燥，浓缩得化合物v-3为白色固体25.16g白色固体，收率82.5％。1hnmr(400mhz，cdcl3，δppm)1.49(s，9h)，4.43(m，2h)，5.33(s，1h)，7.37(s，1h)，8.94(s，1h)。(esi-tof)m/z：[m+na]+calcdforc10h14cln3o2：266.06，268.04。
化合物i-3的制备
化合物v-3(25.16g，103.5mmol，1.0e.q.)溶于220mldcm中，0℃加入三氟乙酸220ml，室温搅拌反应5h，浓缩反应液，过滤干燥后得化合物i-3为褐色固体21.33g，收率80％。(esi-tof)m/z：[m+1]+calcdforc5h6cln3：143；found：144。
实施例4
化合物iv-4的制备
化合物ii-4(50.01g，0.347mol，1.0e.q.)溶于thf(600ml)中，加入化合物iii(226.16g，1.042mol，3.0e.q.)，三正丁基膦(210.74g，1.042mol，3.0e.q.)，降温至0℃，滴加diad(210.6g，1.041mol，3.0e.q.)，滴完室温搅拌反应12h，tlc检测显示原料反应完全。浓缩反应液制砂柱层析得化合物iv-4为黄色液体59.53g，收率50.05％。
化合物v-4的制备
化合物iv-4(59.53g，0.173mol，1.0e.q.)溶于250mlthf中，滴加koh(29.16g，0.521mol，3.0e.q.)的水溶液(100ml)，50℃搅拌过夜，tlc检测显示原料反应完全，加入200ml水稀释，ea萃取，有机相用饱和食盐水洗涤一次，干燥后减压浓缩得化合物v-4为黄色液体37.85g，收率90％。
化合物i-4的制备
化合物v-4(37.85g，155.7mmol，1.0e.q.)溶于200ml1,4-二氧六环/氯化氢(3.0m)溶液中，70℃搅拌反应3h，析出类白色固体，过滤干燥后得化合物i-4为白色固体22.36g，收率80％。(esi-tof)m/z：[m+1]+calcdforc5h6cln3：143；found：144。
实施例5
化合物iv-5的制备
化合物ii-5(50.01g，0.266mol，1.0e.q.)溶于thf(600ml)中，加入化合物iii(115.52g，0.532mol，2.0e.q.)，三苯基膦(139.55g，0.532mol，2.0e.q.)，降温至0℃，滴加diad(107.58g，0.532mol，2.0e.q.)，滴完室温搅拌反应12h，tlc检测显示原料反应完全。将反应液倒至水中，ea萃取后，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥后浓缩反应液，用pe/ea搅洗除去析出的固体，浓缩反应液制砂柱层析得化合物iv-5为黄色液体92.73g，收率90.05％。化合物v-5的制备
化合物iv-5(92.73g，0.240mol，1.0e.q.)溶于500mlthf中，滴加koh(26.84g，0.479mol，2.0e.q.)的水溶液(100ml)，25℃搅拌过夜，tlc检测显示原料反应完全，加入200ml水稀释，ea萃取，有机相用饱和食盐水洗涤一次，干燥后减压浓缩得化合物v-5为黄色液体63.96g，收率93.01％。
化合物i-5的制备
化合物v-5(63.96g，0.223mmol，1.0e.q.)溶于300mlea/氯化氢(3.0m)溶液中，40℃搅拌反应6h，析出类白色固体，过滤干燥后得化合物i-5为白色固体36.38g，收率73％。(esi-tof)m/z：[m+1]+calcdforc5h6brn3：187；found：188。
实施例6
化合物iv-6的制备
化合物ii-6(50.01g，0.346mol，1.0e.q.)溶于500mlthf中，加入化合物iii(187.8g，0.864mol，2.5e.q.)，三苯基膦(226.8g，0.864mol，2.5e.q.)，降温至0℃，滴加dead(150.5g，0.864mol，2.5e.q.)，滴完30℃搅拌反应4h，tlc检测显示反应结束。将反应液倒至水中，ea萃取后，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥后浓缩反应液，用pe/ea析晶除去析出的固体，浓缩得化合物iv-6为黄色液体89.07g，产率75.03％。
化合物v-6的制备
化合物iv-6(89.07g，259.6mmol，1.0e.q.)溶于600mlthf中，滴加lioh(54.46g，1.30mol，5.0e.q.)的500ml水溶液，25℃搅拌反应3h，tlc检测原料反应完，加入1000ml水，ea萃取，有机相用饱和食盐水洗涤一次，干燥，干燥后减压浓缩得化合物v-6为黄色液体56.81g，收率90.03％。
化合物i-6的制备
化合物v-6(56.81g，233.7mmol，1.0e.q.)溶于350mldcm中，0℃下加入三氟乙酸450ml，室温搅拌反应3h，将反应液倒至水中，分液，dcm萃取水相，饱和碳酸氢钠洗涤后，浓缩干燥得化合物i-6为淡黄色液体29.41g，收率88.03％。(esi-tof)m/z：[m+1]+calcdforc5h6cln3：143；found：144。