本发明涉及一种降血压药物关键中间体的制备方法，特别涉及一种trans-4-环己基-l-脯氨酸的制备方法。
背景技术
trans-4-环己基-l-脯氨酸，是由bms公司研制的降血压药物福辛普利钠关键中间体。该药物是唯一含有次磷酸酯基的血管紧张素转化酶抑制剂，亲脂性强，起效缓慢，具有很好的心脏和血管保护作用，自1991年欧美批准上市以来，市场销售优异。
福辛普利钠(fosinoprilsodium)结构式如下所示：
其关键中间体trans-4-环己基-l-脯氨酸如下式所示：
目前已报道的化合物1的合成，主要有以下两种方法：
方法1:kronenethal等在专利us4912231中以(4s)-羟基-l-脯氨酸甲酯为原料，通过n-氮保护，再经甲磺酰氯酯化、苯烷基化制得目标产物(反)-n-苯甲酰基-4-苯基-l-脯氨酸甲酯，最后水解、还原制得目标产物2。
方法2：chenxiao等在tetrahedron:asymmetry，2002,13(1)：43-46中报道了5-氧代-l-脯氨酸为原料，经碳烃化，接着催化氢化下得反式-n-苄基-4-环己基-5-氧代-l-脯氨酸，然后再一系列转化还原得到目标产物。
上述两个方法路线较繁杂，操作条件苛刻，最关键的是多次使用贵金属催化还原，成本较高。
因此，针对上述路线问题，找到一种原料便宜易得、反应条件温和、操作简便、成本低廉及绿色环保的路线，可顺利用于目标化合物2的合成，是目前本领域急需解决的技术问题。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种反应条件温和、操作简便、成本低廉及绿色环保的降血压药物关键中间体反式-4-环己基-l-脯氨酸的制备方法。
在本发明的第一方面，提供了一种降血压药物关键中间体反式-4-环己基-l-脯氨酸的制备方法，其包括以下步骤：
(1)在缚酸剂的作用下，4s-羟基-n-boc-l-脯氨酸酯6与磺酰氯缩合生成磺酸酯5，其中r为c1～4的烷基；
(2)在铜催化剂、锂盐和有机碱的作用下，磺酸酯5与环己基溴化镁发生亲核取代反应生成化合物4；
(3)化合物4用氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾水解得到(4s)-n-boc-4-环己基-l-脯氨酸(化合物3)；
(4)化合物3在盐酸或者三氟乙酸/二氯甲烷条件下脱除boc，制得目标产物2。
优选的，所述步骤(1)中使用的4s-羟基-n-boc-l-脯氨酸酯6为4s-羟基-n-boc-l-脯氨酸甲酯、4s-羟基-n-boc-l-脯氨酸乙酯、4s-羟基-n-boc-l-脯氨酸正丙酯、4s-羟基-n-boc-l-脯氨酸异丙酯或4s-羟基-n-boc-l-脯氨酸叔丁酯。
优选的，所述步骤(1)中使用的磺酰氯为对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、对硝基苯磺酰氯或三氟甲磺酰氯。
优选的，所述步骤(1)中缚酸剂选自吡啶、三乙胺或depea。
优选的，所述步骤(1)中4s-羟基-n-boc-l-脯氨酸酯6、磺酰氯与缚酸剂的摩尔比为1：1.1～1.3：2～3；更进一步的，所述步骤(1)中4s-羟基-n-boc-l-脯氨酸酯6、磺酰氯与缚酸剂的摩尔比为1：1.2～1.3：2.2～3。
优选的，所述步骤(2)所用的铜催化剂为碘化亚铜；锂盐包括liome或lix，其中x为氟、氯、溴或碘；有机碱包括吡啶、四甲基乙二胺、乙二胺、三乙胺或dipea。
优选的，所述步骤(2)所用的磺酸酯5、环己基溴化镁、铜催化剂、锂盐和有机碱的摩尔比为1：1～3：0.05～0.2：0.5～2：0.2～1。
优选的，所述步骤(2)所用的溶剂为无水四氢呋喃或无水二氯甲烷。
优选的，所述步骤(3)中化合物4和氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾的摩尔比为1：1～1.2。
优选的，所述步骤(4)中化合物3和三氟乙酸或盐酸的摩尔比为1：1～2。
本发明的有益效果是：通过磺酸酯和格氏试剂亲核取代反应引入目标产物结构和手性，克服了现有的贵金属还原方法，该法操作简单，条件温和，收率良好，化学纯度和光学纯度均较高，适合于工业化生产。
具体实施方式
以下通过具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此。
实施例1
①(4r)-对甲基苯磺酸酯基-n-boc-l-脯氨酸甲酯(5)的制备
化合物6(4r)-羟基-n-boc-l-脯氨酸甲酯(25g,87mmol,1eq)溶于150ml二氯甲烷中，加入吡啶(15.4ml，191mmol，2.2eq)，冰浴降温至0～5℃。该温度下分批加入对甲基苯磺酰氯(23.3g，104.4mmol，1.2eq),加毕，搅拌反应3h，tlc检测原料基本反应完全。向反应液中加入50ml水，搅拌15min，静置分层，水层用50ml二氯甲烷提取，合并二氯甲烷，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩。剩余物柱层析(pe:ea＝8:1)得约33.8g无色油状物(收率88.0％)。
1h-nmr(cdcl3,400mhz)：δ7.78(d,2h,j＝8)；7.35(d,2h,j＝8)；5.01(d,1h)；4.40-4.32(m,1h)；3.71(s,3h)；3.62-3.57(m,2h)；2.56-2.50(m,1h)；2.45(s,3h)；2.18-2.11(m,1h)；1.39(s,9h)。
②(4s)-n-boc-4-环己基-l-脯氨酸甲酯(4)的制备
反应瓶中依次加入cui(0.86g，4.5mmol，0.1eq)和liome(1.7g，45.3mmol，1eq)，100ml无水thf，搅拌10min，之后加入化合物5(20g，45.3mmol，1eq)、四甲基乙二胺(1g，9.1mmol，0.2eq)和环己基溴化镁(13.5g，90.6mmol，2eq)，室温条件下0℃搅拌过夜，tlc检测原料化合物5消耗完全，加入饱和氯化铵溶液50ml淬灭，反应液用二氯甲烷提取(60mlx2)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩。剩余物柱层析(pe:ea＝15:1)得约11.7g无色油状物，收率82.1％。
1h-nmr(cdcl3,400mhz)：δ11.51(s,1h)；8.11(s,1h)；4.02(s,1h)；3.71(s,3h)；3.50(t,1h)；2.97(t,1h)；2.45-2.40(m,1h)；1.93(m,1h)；1.70-1.63(m,5h)；1.38(s,9h)；1.25-1.20(m,4h)；0.95-0.92(m,2h)。
③(4s)-n-boc-4-环己基-l-脯氨酸(3)的制备
化合物4(10g，31.7mmol，1eq)溶于50mlthf中，加入lioh(0.76g，31.7mmol，1eq)水溶液(5ml)，室温搅拌6h，tlc检测反应完全。反应液调节ph至6～8，用二氯甲烷提取(50mlx2)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩。剩余物用正己烷：二氯甲烷重结晶，得约7.2g类白色固体，收率90.0％。
1h-nmr(cdcl3,400mhz)：δ11.51(s,1h)；8.11(s,1h)；4.02(s,1h)；3.50(t,1h)；2.97(t,1h)；2.45-2.40(m,1h)；1.93(m,1h)；1.70-1.63(m,5h)；1.38(s,9h)；1.25-1.20(m,4h)；0.95-0.92(m,2h)。
④trans-4-环己基-l-脯氨酸(2)的制备
化合物3(5g，31.7mmol，1eq)溶于50ml二氯甲烷中，加入三氟乙酸(0.76g，31.7mmol，1eq)，室温搅拌2～4h，tlc检测反应完全。反应液调节ph至6～8，用二氯甲烷提取(50mlx2)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩。剩余物用乙酸乙酯：正己烷＝1：1的混合溶剂重结晶，得约4.20g类白色固体，收率90.0％。
1h-nmr(cdcl3,400mhz)：δ11.51(s,1h)；8.11(s,1h)；4.02(s,1h)；3.50(t,1h)；2.97(t,1h)；2.45-2.40(m,1h)；1.93(m,1h)；1.70-1.63(m,5h)；1.38(s,9h)；1.25-1.20(m,4h)；0.95-0.92(m,2h)。
实施例2
①(4r)-对甲基苯磺酸酯基-n-boc-l-脯氨酸甲酯(5)的制备
化合物6(4r)-羟基-n-boc-l-脯氨酸乙酯(26.2g,87mmol,1eq)溶于150ml二氯甲烷中，加入三乙胺(36.2ml，261mmol，3eq)，冰浴降温至0～5℃。该温度下分批加入对甲基苯磺酰氯(25.2g，113.1mmol，1.3eq),加毕，搅拌反应3h，tlc检测原料基本反应完全。向反应液中加入50ml水，搅拌15min，静置分层，水层用50mldcm提取，合并二氯甲烷，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩。剩余物柱层析(pe:ea＝8:1)得约34.1g无色油状物(收率88.7％)。
1h-nmr(cdcl3,400mhz)：δ7.78(d,2h,j＝8)；7.35(d,2h,j＝8)；5.01(d,1h)；4.40-4.32(m,1h)；3.71(s,3h)；3.62-3.57(m,2h)；2.56-2.50(m,1h)；2.45(s,3h)；2.18-2.11(m,1h)；1.39(s,9h)。
②(4s)-n-boc-4-环己基-l-脯氨酸甲酯(4)的制备
反应瓶中依次加入cui(1.72g，9.1mmol，0.2eq)和licl(3.9g，90.6mmol，2eq)，100ml无水thf，搅拌10min，之后加入化合物4(20g，45.3mmol，1eq)、四甲基乙二胺(1g，9.1mmol，0.2eq)和环己基溴化镁(20.3g，135.9mmol，3eq)，室温条件下0℃搅拌过夜，tlc检测原料化合物5消耗完全，加入饱和氯化铵溶液50ml淬灭，反应液用二氯甲烷提取(60mlx2)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩。剩余物柱层析(pe:ea＝15:1)得约11.9g无色油状物，收率83.6％。
③(4s)-n-boc-4-环己基-l-脯氨酸(3)的制备
化合物4(10g，31.7mmol，1eq)溶于50mlthf中，加入naoh(1.52g，38.0mmol，1.2eq)水溶液(5ml)，室温搅拌6h，tlc检测反应完全。反应液调节ph至6～8，用二氯甲烷提取(50mlx2)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩。剩余物用正己烷：二氯甲烷重结晶，得约7.3g类白色固体，收率91.3％。
④trans-4-环己基-l-脯氨酸(2)的制备
化合物3(5g，31.7mmol，1eq)溶于50ml二氯甲烷中，加入30％盐酸(7.71g，63.4mmol，2eq)，室温搅拌2～4h，tlc检测反应完全。反应液调节ph至6～8，用二氯甲烷提取(50mlx2)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩。剩余物用乙酸乙酯：正己烷＝1：1的混合溶剂重结晶，得约4.27g类白色固体，收率91.5％。
以上述依据本发明的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关工作人员完全可以在不偏离本项发明技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。本项发明的技术性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。