本发明涉及化学药物合成技术领域，尤其是涉及一种艾拉莫德甲酰化中间体的制备方法。
背景技术
艾拉莫德(iguratimod，t-614)是一种非甾体抗炎药(nsaids)，其化学名为3-甲酰胺基-7-甲磺酰胺基-6-苯氧基-4h-苯并吡喃-4-酮，是由日本富山与卫材制药公司联合研制开发的一种用于治疗风湿性关节炎和骨关节炎的缓解病情药。其特征与以往的缓解病情药相比显效迅速，疗效与高效的抗风湿药(sap、mtx)等同，但毒性低。其作用机理与抑制花生四烯酸、缓激肽、il-1及il-6的释放相关。已有研究表明，在体外，t-614对滑膜细胞、成骨细胞、成纤维细胞、单核细胞(系)、b淋巴细胞等的前炎症反应因子(preinflammatoryresponsecytokines，pirc)的表达、抗体的产生均具抑制作用。它能抑制血沉、c-反应蛋白、il-1、il-6、tnf等细胞因子、免疫球蛋白的产生，同时仅抑制环氧化酶cox-2，而不影响cox-1，其抑制cox-2的ic50是吲哚美辛的60倍，从而发挥抗风湿病的疗效。与以往的治疗药物相比显效迅速，其疗效与高效的抗风湿药等同且毒性低，还可以口服给药，具有良好的发展前景。
现有技术中，通过甲酰胺基甲基-2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯基酮作为中间体反应制备艾拉莫德。而现有技术中，甲酰胺基甲基-2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯基酮的制备过程中，反应速率慢、杂质多且收率偏低，产品外观发红甚至发黑。
有鉴于此，特提出一种新的制备艾拉莫德甲酰化中间体甲酰胺基甲基-2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯基酮的方法。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种艾拉莫德甲酰化中间体的制备方法，以解决现有技术中存在的反应速率慢、杂质多且收率偏低的技术问题。本发明所述的艾拉莫德甲酰化中间体的制备方法，原料转化率高、反应时间短、易于工业化生产，且产物收率高。
为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：
一种艾拉莫德甲酰化中间体的制备方法，包括如下步骤：
甲酸、甲酸钠与新戊酰氯反应得到混合酸酐，加入化合物i进行氨基甲酰化反应得到艾拉莫德甲酰化中间体；
其中，所述化合物i的结构式为
现有技术中采用甲酸钠与新戊酰氯反应制备混合酸酐，由于甲酸钠不溶于丙酮，导致甲酸钠与新戊酰氯的接触少，反应速率慢，并且随着反应规模的加大，甲酸钠容易沉积在反应釜底，并且反应过程中生成的氯化钠会覆盖在甲酸钠表面，进一步降低甲酸钠与新戊酰氯反应制备混合酸酐的速率。因而，现有技术中制备所述艾拉莫德甲酰化中间体的方法，收率低，原料剩余多，并且原料中的α-氨基酮化合物在碱性条件下容易自身缩合生成带颜色的哌嗪类化合物，进一步降低了收率，增加了杂质。
本发明采用甲酸与新戊酰氯制备混合酸酐，由于甲酸溶于丙酮，与新戊酰氯反应为均相反应，反应速度快，转化率高。并且，甲酸维持了体系相对酸性的环境，避免原料中的α-氨基酮化合物在碱性条件下的自身缩合反应生成哌嗪类化合物的副反应，提高收率，减少杂质，提高纯度。
优选的，所述甲酸、甲酸钠与新戊酰氯反应的温度为15-25℃，优选为18-20℃。
反应温度在20℃左右，无需低温或高温条件，操作方便，易于实现，对设备损耗小，减少了工业化操作的难度及危险性，成本低，收率高，适于大规模生产。控制反应温度在上述条件下，即可保证甲酸与新戊酰氯反应生成混合酸酐，且反应速率快。
优选的，将甲酸和甲酸钠于溶剂中分散均匀后，加入新戊酰氯，搅拌反应。
优选的，所述溶剂包括丙酮。
采用丙酮作为反应溶剂，产品收率高，并且温度易于控制，且后处理方便。
优选的，制备混合酸酐的所述甲酸、甲酸钠、新戊酰氯之间的摩尔比为1﹕(1.2-1.5)﹕(1.0-1.5)。
优选的，所述化合物i与甲酸的摩尔比为(0.9-1.1)﹕(0.9-1.1)，进一步优选为1﹕1。
优选的，加入化合物i进行氨基甲酰化反应时，补加甲酸钠。更优选的，补加的甲酸钠与化合物i的摩尔比为(1.2-1.5)﹕1。
在进行氨基甲酰化反应时，可加入甲酸钠作为缚酸剂，与酸成盐，促进反应的进行。
优选的，所述氨基甲酰化反应的温度≤30℃，更优选-10℃-30℃，进一步优选10-20℃。
优选的，加入新戊酰氯后，搅拌反应0.1-2h，优选搅拌反应0.5-1h。
优选的，所述氨基甲酰化反应的时间为1-5h，优选2-4h，更优选为3h。
本发明采用上述制备方法，在较短的时间内即可完成反应，且收率高，提高效率。
优选的，进行氨基甲酰化反应后，进行后处理。更优选的，所述后处理包括：反应结束后，降温10±5℃，加水搅拌后过滤。
优选的，对所得滤饼进行淋洗，优选采用水对所得滤饼进行淋洗。
优选的，加水过程中保持温度不超过20℃。更优选，加水后控温15±5℃搅拌。进一步优选的，加水后控温搅拌时间为0.5-2h，优选1h。
优选的，所述后处理还包括：对滤饼重结晶得到艾拉莫德甲酰化中间体。
优选的，采用乙腈对滤饼进行重结晶。更优选的，采用乙腈加热回流对滤饼重结晶，冷却析晶，过滤收集固体。进一步优选的，所述冷却析晶的温度为10-25℃。
优选的，将冷却析晶收集得到的固体干燥，得到艾拉莫德甲酰化中间体。更优选的，鼓风干燥，得到艾拉莫德甲酰化中间体。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
(1)本发明采用甲酸与新戊酰氯制备混合酸酐，由于甲酸溶于丙酮溶剂，与新戊酰氯反应为均相反应，反应速度快，在加入新戊酰氯后15min左右即可反应完全；并且反应温度在20℃左右，无需低温或高温条件，操作方便，易于实现，对设备损耗小；
(2)本发明的制备方法采用甲酸作为原料的同时，甲酸维持了体系相对酸性的环境，避免原料中的α-氨基酮化合物在碱性条件下的自身缩合反应生成哌嗪类化合物的副反应，提高收率，减少杂质；
(3)本发明的制备方法工艺简单，后处理简单，条件温和，减少了工业化操作的难度及危险性，成本低，收率高，适于大规模生产；
(4)采用本发明的制备方法制备得到的艾拉莫德甲酰化中间体的纯度高，能够用于制备艾拉莫德。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明实施例制备得到的艾拉莫德甲酰化中间体的核磁氢谱图；
图2为本发明实施例制备得到的艾拉莫德甲酰化中间体的核磁碳谱图；
图3为本发明实施例制备得到的艾拉莫德甲酰化中间体的液相色谱图。
具体实施方式
下面将结合附图和具体实施方式对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，但是本领域技术人员将会理解，下列所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例，仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
本发明提供了一种艾拉莫德甲酰化中间体的制备方法，包括如下步骤：
甲酸、甲酸钠与新戊酰氯反应得到混合酸酐，加入化合物i进行氨基甲酰化反应得到艾拉莫德甲酰化中间体；
其中，所述化合物i的结构式为
本发明采用甲酸与新戊酰氯制备混合酸酐，由于甲酸溶于丙酮，与新戊酰氯反应为均相反应，反应速度快，转化率高。并且，甲酸维持了体系相对酸性的环境，避免原料中的α-氨基酮化合物在碱性条件下的自身缩合反应生成哌嗪类化合物的副反应，提高收率，减少杂质，提高纯度。
在本发明一优选实施方式中，所述甲酸、甲酸钠与新戊酰氯反应的温度为15-25℃，优选为18-20℃。
反应温度在20℃左右，无需低温或高温条件，操作方便，易于实现，对设备损耗小，减少了工业化操作的难度及危险性，成本低，收率高，适于大规模生产。控制反应温度在上述条件下，即可保证甲酸与新戊酰氯反应生成混合酸酐，且反应速率快。
在本发明一优选实施方式中，将甲酸和甲酸钠于溶剂中分散均匀后，加入新戊酰氯，搅拌反应。
在本发明一优选实施方式中，所述溶剂包括丙酮。
采用丙酮作为反应溶剂，产品收率高，并且温度易于控制，且后处理方便。
在本发明一优选实施方式中，制备混合酸酐的所述甲酸、甲酸钠、新戊酰氯之间的摩尔比为1﹕(1.2-1.5)﹕(1.0-1.5)。
控制原料摩尔比在上述范围内，能够使甲酸、甲酸钠与新戊酰氯进行反应的同时，甲酸钠还作为缚酸剂，与氯化氢反应生成甲酸和氯化钠，甲酸可进一步与新戊酰氯反应，原料利用率高，且反应速率快。
在本发明一优选实施方式中，所述化合物i与甲酸的摩尔比为(0.9-1.1)﹕(0.9-1.1)，进一步优选为1﹕1。
在本发明一优选实施方式中，加入化合物i进行氨基甲酰化反应时，补加甲酸钠。更优选的，补加的甲酸钠与化合物i的摩尔比为(1.2-1.5)﹕1。
在进行氨基甲酰化反应时，可加入甲酸钠作为缚酸剂，与酸成盐，促进反应的进行。
在本发明一优选实施方式中，所述氨基甲酰化反应的温度≤30℃，更优选-10℃-30℃，进一步优选10-20℃。
在本发明一优选实施方式中，加入新戊酰氯后，搅拌反应0.1-2h，优选搅拌反应0.5-1h。
在本发明一优选实施方式中，所述氨基甲酰化反应的时间为1-5h，优选2-4h，更优选为3h。
本发明采用上述制备方法，采用特定温度和反应时间，有助于促进反应充分进行，提高产物纯度，在较短的时间内即可完成反应，且收率高，提高效率。
在本发明一优选实施方式中，进行氨基甲酰化反应后，进行后处理。更优选的，所述后处理包括：反应结束后，降温10±5℃，加水搅拌后过滤。进一步优选的，对所得滤饼进行淋洗，优选采用水对所得滤饼进行淋洗。
在本发明一优选实施方式中，加水过程中保持温度不超过20℃。更优选，加水后控温15±5℃搅拌。进一步优选的，加水后控温搅拌时间为0.5-2h，优选1h。
反应结束后，先降低温度，再控温加水，能够避免加水分离过程导致体系温度升高过快，使产物发生变化等，提高纯度，减少杂质。
在本发明一优选实施方式中，所述后处理包括：对滤饼重结晶得到艾拉莫德甲酰化中间体。
在本发明一优选实施方式中，采用乙腈对滤饼进行重结晶。更优选的，采用乙腈加热回流对滤饼重结晶，冷却析晶，过滤收集固体。进一步优选的，所述冷却析晶的温度为10-25℃。采用乙腈加热只要加热至乙腈回流即可。
采用特定溶剂进行重结晶，有助于促进产物充分析晶，以及避免杂质析出，提高产物收率和纯度。
在本发明一优选实施方式中，将冷却析晶收集得到的固体干燥，得到艾拉莫德甲酰化中间体。更优选的，鼓风干燥，得到艾拉莫德甲酰化中间体。
各步骤中使用的水的用量为足量，本领域技术人员能够根据需要选择适当用量。
实施例1
一种艾拉莫德甲酰化中间体的制备方法，包括如下步骤：
(a)将1.43kg甲酸、2.64kg甲酸钠加入30l的丙酮中，于18-20℃搅拌，待分散均匀后，加入3.74kg的新戊酰氯，搅拌反应1h，得到含有混合酸酐体系；
(b)向步骤(a)得到的反应体系中加入12.02kg的2-氨基-1-(2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基)苯基乙酮盐酸盐(化合物i)和2.64kg甲酸钠，控制温度为10-20℃，搅拌反应3h，结束反应；
(c)将步骤(b)得到的体系的温度降低10±5℃，于搅拌条件下，缓慢加入水，保持加水过程中温度不超过20℃，加水结束后控制温度为15±5℃，搅拌1h后，过滤，滤饼采用水进行洗涤，收集滤饼；将滤饼用20l的乙腈加热回流重结晶，冷却至10-25℃析晶后，过滤收集固体，鼓风干燥后得到类白色固体。
实施例2
一种艾拉莫德甲酰化中间体的制备方法，包括如下步骤：
(a)将2.30kg甲酸、5.10kg甲酸钠加入48l的丙酮中，于18-20℃搅拌，待分散均匀后，加入9.04kg的新戊酰氯，搅拌反应1h，得到含有混合酸酐体系；
(b)向步骤(a)得到的反应体系中加入12.02kg的2-氨基-1-(2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基)苯基乙酮盐酸盐(化合物i)和5.10kg甲酸钠，控制温度为10-20℃，搅拌反应3h，结束反应；
(c)将步骤(b)得到的体系的温度降低10±5℃，于搅拌条件下，缓慢加入水，保持加水过程中温度不超过20℃，加水结束后控制温度为15±5℃，搅拌1h后，过滤，滤饼采用水进行洗涤，收集滤饼；将滤饼用20l的乙腈加热回流重结晶，冷却至10-20℃析晶后，过滤收集固体，鼓风干燥后得到类白色固体。
实施例3
一种艾拉莫德甲酰化中间体的制备方法，包括如下步骤：
(a)将2.30kg甲酸、4.08kg甲酸钠加入48l的丙酮中，于18-20℃搅拌，待分散均匀后，加入7.84kg的新戊酰氯，搅拌反应1h，得到含有混合酸酐体系；
(b)向步骤(a)得到的反应体系中加入12.02kg的2-氨基-1-(2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基)苯基乙酮盐酸盐(化合物i)和4.08kg甲酸钠，控制温度为10-20℃，搅拌反应3h，结束反应；
(c)将步骤(b)得到的体系的温度降低10±5℃，于搅拌条件下，缓慢加入水，保持加水过程中温度不超过20℃，加水结束后控制温度为15±5℃，搅拌1h后，过滤，滤饼采用水进行洗涤，收集滤饼；将滤饼用20l的乙腈加热回流重结晶，冷却至10-20℃析晶后，过滤收集固体，鼓风干燥后得到类白色固体。
实施例4
本实施例参考实施例1的制备方法，区别仅在于：所述化合物i与甲酸的摩尔比为0.9﹕1.1。
实施例5
本实施例参考实施例1的制备方法，区别仅在于：所述化合物i与甲酸的摩尔比为1.1﹕0.9。
实施例6
本实施例参考实施例1的制备方法，区别仅在于：所述步骤(a)中的反应温度为15-18℃，搅拌反应2h。
实施例7
本实施例参考实施例1的制备方法，区别仅在于：所述步骤(a)中的反应温度为21-25℃，搅拌反应0.5h。
图1-3分别为本发明实施例1制备得到的艾拉莫德甲酰化中间体甲酰胺基甲基-2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯基酮的1h-nmr、13c-nmr和液相色谱图，本发明各实施例所得的产物的收率和纯度如下表1。
表1不同制备方法制备艾拉莫德甲酰化中间体的收率和纯度
通过图1-3和表可以看出，采用本发明所述的制备方法，工艺简单，产物收率高，纯度高；此外，本发明所述的制备方法后处理简单，不需使用有毒反应物和不稳定反应物，减少了工业化操作的难度及危险性，成本低，收率高，适于大规模生产。采用本发明的制备方法制备得到的艾拉莫德甲酰化中间体的纯度高，能够用于制备艾拉莫德。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。