本发明涉及药物化学领域，具体涉及酪氨酸激酶抑制剂依鲁替尼中间体及其制备方法。
背景技术
依鲁替尼(ibrutinib)化学名称为：1-[(3r)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮，其结构式如下：
依鲁替尼是一种口服的布鲁顿酪氨酸激酶(btk)抑制剂的首创新药，该药通过与靶蛋白btk活性位点半胱氨酸残基(cys-481)选择性地共价结合，不可逆性地抑制btk，从而有效地阻止肿瘤从b细胞迁移到适应于肿瘤生长环境的淋巴组织。2013年11月，美国食品药品管理局(fda)批准其上市，用于治疗一种罕见的侵袭性血癌—套细胞淋巴瘤(mcl)，2014年7月fda批准其用于慢性淋巴细胞性白血病(cll)的治疗。
3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(下列式5结构所示，以下简称式5化合物)是合成依鲁替尼的关键中间体。
wo2008039218报道的合成式5化合物的方法如路线1所示：以4-苯氧基苯甲酸为原料，经过酰化、缩合、甲氧基化、吡唑环化、嘧啶环化得到式5化合物。该路线需要使用危险试剂三甲基硅重氮甲烷，此试剂不仅不易得到，而且容易爆炸，操作具有危险性，不适合工业化生产。
路线1：
cn103121999报道的方法(路线2)为：3-溴-1h-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-4-胺经suzuki偶联反应得到式5化合物。相对于路线1，该方法步骤有所减少，总收率有所提高。但由于起始原料没有大规模商业化，价格较高，而且制备过程中需要用到的催化剂二(三苯基膦)氯化钯或二(氰基苯基)氯化钯也非常昂贵，故不适合工业化生产。
路线2：
因此，本领域尚需研发原料易得，操作简单，环境友好的依鲁替尼的合成方法。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种原料易得，操作简单，环境友好的依鲁替尼的合成方法以及依鲁替尼中间体。
本发明的第一方面，提供一种依鲁替尼中间体，结构如式i所示：
式中，r为取代或未取代的c1-c6的烷基磺酰基或取代或未取代的c6-c12的芳基磺酰基，所述的取代基选自卤素或c1-c3的烷基。
在另一优选例中，r为甲磺酰基、三氟甲磺酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基。
本发明的第二方面，提供式i化合物的制备方法，包括以下步骤：
式3化合物2-[羟基(4-苯氧基苯基)亚甲基]丙二腈与羟基活化试剂rx反应得到式i化合物，
式中，r的定义如前，x为卤素。
在另一优选例中，所述的羟基活化试剂为对甲苯磺酰氯、甲基磺酰氯、苯磺酰氯或三氟甲磺酰氯。
在另一优选例中，所述反应在碱存在下进行，所述的碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、4-n,n-二甲氨基吡啶、吡啶，2,6-二甲氨基吡啶中的一种或其组合。
在另一优选例中，式3化合物2-[羟基(4-苯氧基苯基)亚甲基]丙二腈由以下步骤制备得到：
a)式1化合物4-苯氧基苯甲酸经酰化得到式2化合物4-苯氧基苯甲酰氯；
b)式2化合物与丙二腈反应得到式3化合物。
在另一优选例中，所述步骤a)中，式1化合物4-苯氧基苯甲酸经氯化亚砜酰化得到式2化合物4-苯氧基苯甲酰氯。
在另一优选例中，所述步骤b)中，式2化合物在碱存在下与丙二腈反应，所述的碱选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、二异丙基乙基胺、4-n,n-二甲氨基吡啶或吡啶的一种或两种以上的组合。
在另一优选例中，所述步骤b)中，式2化合物在碱存在下与丙二腈反应，其中碱优选碳酸钾、二异丙基乙胺或吡啶。
本发明的第三方面，提供式i化合物的用途，用于制备式4化合物3-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-4-氰基-1h-吡唑，包括以下步骤：
i’)式i化合物与活性亲核活化剂nr1r2r3反应得到活性中间体式ii化合物；
ii’)式ii化合物经环化反应得到式4化合物，
各式中，r的定义如前；
r1为h或c1-c3的烷基；
r2为h或c1-c3的烷基；
r3选自含有5-8个原子的饱和或不饱和的杂环，或r2与r3一起形成含有5-8个原子的饱和杂环。
在另一优选例中，所述含有5-8个原子的饱和或不饱和的杂环选自：呋喃环、吡咯环、噻吩环、吡啶环、嘧啶环、吡喃环、四氢呋喃环、四氢吡咯环、六氢吡啶环、2,3-二氢吡咯环、吗啉环。
在另一优选例中，所述含有5-8个原子的饱和杂环选自：四氢呋喃环、四氢吡咯环、六氢吡啶环、吗啉环。
在另一优选例中，所述式i化合物在有机溶剂中与活性亲核活化剂反应，所述的有机溶剂选自四氢呋喃、1,4二氧六环、2-甲基四氢呋喃、甲苯、吡啶或乙腈中的一种或其组合(优选乙腈及吡啶)。
在另一优选例中，所述式i化合物在碱存在下与活性亲核活化剂反应，所述的碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、4-n,n-二甲氨基吡啶、吡啶或2,6-二甲基吡啶中的一种或其组合。
在另一优选例中，所述的活性亲核活化剂选自n-甲基吗啉、4-n,n-二甲氨基吡啶。
在另一优选例中，所述步骤ii’)中环化反应采用环化试剂，所述环化试剂为水合肼或盐酸肼或其组合。
本发明的第四方面，提供式i化合物的用途，用于制备式5化合物3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，包括以下步骤：
i)式i化合物与活性亲核活化剂nr1r2r3反应得到活性中间体式ii化合物；
ii)式ii化合物经环化反应得到式4化合物；
iii)式4化合物与甲酰胺或醋酸甲脒经关环反应得到式5化合物，
各式中，r的定义如前；
r1为h或c1-c3的烷基；
r2为h或c1-c3的烷基；
r3选自含有5-8个原子的饱和或不饱和的杂环，或r2与r3一起形成含有5-8个原子的饱和杂环。
在另一优选例中，所述式i化合物在有机溶剂中与活性亲核活化剂反应，所述的有机溶剂选自四氢呋喃、1,4二氧六环、2-甲基四氢呋喃、甲苯、吡啶或乙腈中的一种或其组合(优选乙腈及吡啶)。
在另一优选例中，所述式i化合物在碱存在下与活性亲核活化剂反应，所述的碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、4-n,n-二甲氨基吡啶、吡啶或2,6-二甲基吡啶中的一种或其组合。
在另一优选例中，所述的活性亲核活化剂选自n-甲基吗啉、4-n,n-二甲氨基吡啶。
在另一优选例中，所述步骤ii)中环化反应采用环化试剂，所述环化试剂为水合肼或盐酸肼或其组合。
在另一优选例中，所述步骤iii)中关环反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为正丁醇、n-甲基吡咯烷酮、n,n-二甲基甲酰胺中的一种或两种以上的组合。
本发明的第五方面，提供一种式4化合物的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
a’)式3化合物2-[羟基(4-苯氧基苯基)亚甲基]丙二腈与羟基活化试剂rx反应得到式i化合物；
b’)式i化合物与活性亲核活化剂nr1r2r3反应得到活性中间体式ii化合物；
c’)式ii化合物经环化反应得到式4化合物，
其中，r的定义如前，x为卤素，
r1为h或c1-c3的烷基；
r2为h或c1-c3的烷基；
r3选自含有5-8个原子的饱和或不饱和的杂环，或r2与r3一起形成含有5-8个原子的饱和杂环。
在另一优选例中，所述制备方法具有以下一个或多个特征：
1)所述的羟基活化试剂为对甲苯磺酰氯、甲基磺酰氯、苯磺酰氯或三氟甲磺酰氯；
2)所述步骤a’)的反应在碱存在下进行，所述的碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、4-n,n-二甲氨基吡啶、吡啶，2,6-二甲氨基吡啶中的一种或其组合；
3)所述式i化合物在有机溶剂中与活性亲核活化剂反应，所述的有机溶剂选自四氢呋喃、1,4二氧六环、2-甲基四氢呋喃、甲苯、吡啶或乙腈中的一种或其组合(优选乙腈及吡啶)；
4)所述式i化合物在碱存在下与活性亲核活化剂反应，所述的碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、4-n,n-二甲氨基吡啶、吡啶或2,6-二甲基吡啶中的一种或其组合；
5)所述的活性亲核活化剂选自n-甲基吗啉、4-n,n-二甲氨基吡啶；
6)所述步骤c’)中环化反应采用环化试剂，所述环化试剂为水合肼或盐酸肼或其组合；
7)所述步骤a’)、b’)、c’)三步反应采用一锅炒的方式。
本发明方法原料便宜易得，无危险剧毒品，均为常规化学试剂；反应条件温和，无需深冷，高温；工艺操作简单，适合工业化大生产。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本申请的发明人经过广泛而深入地研究，首次意外研发出一种原料易得，操作简单，环境友好的依鲁替尼的新合成方法。在此基础上，完成了本发明。
制备方法
在一优选实施方式中，本发明的依鲁替尼关键中间体式5化合物3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺的制备方法，包括以下步骤：
a)式i化合物在有机溶剂1中，碱2存在下，与活性亲核活化剂n,n-二甲氨基吡啶反应得到活性中间体式iia化合物或与活性亲核活化剂n-甲基吗啉反应得到活性中间体式iib化合物；
b)式iia化合物或式iib化合物与环化试剂反应得到式4化合物；
c)式4化合物在有机溶剂2中，与甲酰胺或醋酸甲脒经关环得到式5化合物。
步骤a)中，所述的有机溶剂1选自四氢呋喃、1,4二氧六环、2-甲基四氢呋喃、甲苯、吡啶或乙腈中的一种或其组合，优选乙腈及吡啶；所述的碱2选自三乙胺、二异丙基乙胺、4-n,n-二甲氨基吡啶、吡啶，2,6-二甲基吡啶中的一种或其组合；所述的活性亲核剂选自n-甲基吗啉、4-n,n-二甲氨基吡啶。
步骤a)中，反应温度在0-50℃，优选0-30℃。
步骤b)中所述的环化试剂选自水合肼或盐酸肼。
步骤b)中，反应温度为0-50℃，优选0-30℃。
步骤c)中所述的有机溶剂2选自正丁醇、n-甲基吡咯烷酮或n,n-二甲基甲酰胺中的一种或其组合。
步骤c)中，反应温度为50℃-200℃，优选温度为100℃-180℃。
在一优选例中，式i化合物可以由4-苯氧基苯甲酸制备得到，包括以下步骤：
1)甲苯溶剂中，式1化合物4-苯氧基苯甲酸经氯化亚砜酰化得到式2化合物；
2)式2化合物在碱1存在下，与丙二腈反应得到式3化合物；
3)式3化合物在碱2存在下，与羟基活化试剂反应得到式i化合物。
步骤1反应温度在20-110℃，优选60-100℃。
步骤2中所述的碱1选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠或氢氧化钾等无机碱，或选自三乙胺、二异丙基乙胺、4-n,n-二甲氨基吡啶或吡啶等有机碱中的一种或其组合。其中无机碱优选碳酸钾，有机碱优选二异丙基乙胺或吡啶。反应温度在0-60℃，优选0-30℃。
步骤3中所述的羟基活化试剂选自对甲苯磺酰氯、甲基磺酰氯、苯磺酰氯或三氟甲磺酰氯；所述的碱2选自三乙胺、二异丙基乙胺、4-n,n-二甲氨基吡啶、吡啶、2,6-二甲基吡啶中的一种或其组合。
在另一优选例中，由式3化合物制备式i化合物、由式i化合物制备式ii化合物、再由式ii化合物制备式4化合物的三步反应可以采用一锅炒的方式，即中间体式i化合物和式ii化合物均不需分离纯化，直接进入下一步反应。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
本发明的有益之处在于：
(1)本发明提供一种新型的依鲁替尼中间体。
(2)本发明提供一种新型的依鲁替尼的制备方法。
(3)本发明的方法，采用的原料便宜易得，不需要使用危险品试剂，均为常规化学试剂。
(4)本发明的方法，反应条件温和，工艺操作简单。
(5)本发明的方法，环境友好，适合工业化大生产。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件(如sambrook等人，分子克隆：实验室手册(newyork:coldspringharborlaboratorypress,1989)中所述的条件)或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
实施例1
式2化合物4-苯氧基苯甲酰氯的制备
向反应瓶中加入甲苯250ml和4-苯氧基苯甲酸50.0g(0.23mol)，降温至5℃。加入二氯亚砜41.7g(0.35mol)，加入2滴n,n-二甲基甲酰胺催化。将反应液加热至80℃，搅拌反应3小时。减压浓缩，残留液用甲苯置换两次后，再加入甲苯200ml，搅拌均匀后直接投入下一步反应。
实施例2
式3化合物2-[羟基(4-苯氧基苯基)亚甲基]丙二腈的制备
向反应瓶中加入150ml甲苯和15.4g(0.23mol)丙二腈，降温至5℃。加入实施例1产物的甲苯溶液。滴加60.3g(0.46mol)n,n-二异丙基乙胺，控温5℃左右。滴加毕，将反应液加热至20℃反应16小时。减压浓缩，残留溶剂用乙酸乙酯萃取，有机层用1m盐酸洗涤后，再用硫酸钠干燥。减压浓缩，得到式3化合物58.1g，收率95.1％。
1h-nmr:δ12.18,12.16(1h,-oh),7.85-7.83(2h,m,ph-),7.43-7.39(2h,t,ph-),7.18-7.16(2h,t,ph-),7.08-7.06(1h,m,ph-),6.52(2h,s,ph-)。
mass(+esi):263.17[m+h]+。
实施例3
式ia化合物2,2-二氰基-1-(4-苯氧苯烯基)-4-甲基苯磺酸酯的制备
向反应瓶中加入吡啶100ml、对甲苯磺酰氯14.5g(76.1mmol)，降温至10℃，加入式3化合物19.5g(74.4mmol)。继续搅拌1小时，得到含有式ia化合物的混合液。
也可以纯化：减压浓缩后加入乙酸乙酯60ml溶解残留物，先后用1n盐酸、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，得到式ia化合物30.6g，收率98.8％。
1h-nmr:δ7.91-7.69(2h,m),7.76-7.73(2h,m),7.43-7.38(2h,m),7.35-7.31(2h,m),7.14-7.09(1h,m),7.02-6.99(2h,m),6.93-8.91(2h,m),2.47(3h,s)。
mass(+esi):439.17[m+na]+。
实施例4
式4化合物3-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-4-氰基-1h-吡唑的制备
向实施例3得到的式ia化合物的混合液中加入9.3g(76.1mmol)4-n,n-二甲基氨基吡啶，降温至5℃。继续搅拌2小时，待用。反应混合液中取微样进行质谱检测：mass:(+esi):368.53[m+h]+
将上述反应液冷却至0℃，加入5.3g(76.1mmol)盐酸肼盐，保温反应1小时。反应完毕，过滤，减压浓缩。残留物中加入50％乙醇20ml，浓盐酸调节ph至2-3，搅拌析晶，得到16.3g淡黄色固体，收率80.0％。
1h-nmr:δ12.12-8.60(1h,s),δ7.82-7.80(2h,d,ph-),7.48-7.39(2h,m,ph-),7.21-7.17(2h,t,ph-),7.11-7.07(2h,m,ph-),6.48(2h,-nh2)。
mass:(+esi):277.61[m+h]+。
实施例5
式5化合物3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺的制备
向反应瓶中加入5.0g(18.1mmol)式4化合物、20ml甲氧基缩乙二醇，搅拌使固体溶解。加入醋酸甲脒11.5g(11.0mmol)的甲苯(20ml)溶液，加热至回流，回流4小时。反应完毕，减压浓缩，残留物中加入水20ml，沉淀析晶，过滤，分别用水及75％乙醇打浆。干燥得4.4g式5化合物，收率80.0％。
1h-nmr:δ13.86(1h,s,-nh-),8.25(1h,s,ph-),7.70-7.68(2h,m,ph-),7.45-7.41(2h,t,ph-),7.18-7.12(5h,t,ph-),6.94(2h,s,-nh2)。
mass(+esi):304.09。
实施例6
式ib化合物2,2-二氰基-1-(4-苯氧苯烯基)-甲磺酸酯的制备
向反应瓶中加入吡啶100ml和甲烷磺酰氯9.8g(85.6mmol)，将反应液降温至10℃，加入22.4g(85.6mmol)式3化合物。继续搅拌1小时，得到含有式ib化合物的混合液。
也可以纯化：减压浓缩后加入75ml乙酸乙酯溶解残留物，先后用1n盐酸、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，得到28.4g式ia化合物，收率98.1％。
1h-nmr:δ7.70-7.68(2h,m),7.34-7.30(2h,m),7.13-7.09(2h,m),7.00-6.98(2h,m),6.91-6.88(1h,m),3.17(3h,s)。
mass(+esi):361.07[m+na]+。
实施例7
式4化合物3-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-4-氰基-1h-吡唑的制备
向实施例6得到的式ib化合物的反应液中加入n-甲基吗啉7.7g(76.2mmol)，降温至10℃，继续搅拌2小时，待用。反应混合液中取微样进行质谱检测：mass:(+esi):347.16[m+h]+
向反应瓶中加入9.0g(0.18mol)水合肼和15ml吡啶，降温至10℃。滴加入上步待用的反应混合液，控温5-10℃。滴毕，继续保温反应16小时。反应完毕，将反应混合液加入水中，浓盐酸调节ph至6，有固体析出，继续搅拌1小时后抽滤，水洗得粗品。减压干燥得到16.1g式4化合物，收率76.5％。
1h-nmr:δ12.12-8.60(1h,s),δ7.82-7.80(2h,d,ph-),7.48-7.39(2h,m,ph-),7.21-7.17(2h,t,ph-),7.11-7.07(2h,m,ph-),6.48(2h,-nh2)。
mass:(+esi):277.61[m+h]+。
实施例8
式5化合物3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺的制备
向反应瓶中加入式4化合物5.0g(18.1mmol)、甲酰胺50ml，加热至160-180℃，反应6小时。反应完毕，降温至室温，倒入冰水中。抽滤，滤饼先后用水、甲醇洗涤。干燥得到2.8g式5化合物，收率51.0％。
1h-nmr:δ13.86(1h,s,-nh-),8.25(1h,s,ph-),7.70-7.68(2h,m,ph-),7.45-7.41(2h,t,ph-),7.18-7.12(5h,t,ph-),6.94(2h,s,-nh2)。
mass(+esi):304.09。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。