本发明属于医药制备技术领域，具体涉及一种新型口服抗凝血药物甲磺酸达比加群酯的制备方法。
背景技术
达比加群酯(dabigatranetexilate)商品名为pradaxa，是由德国勃林格殷格翰(boehringeringelheim)公司开发的新型口服抗凝血药物，属于非肽类直接凝血酶抑制剂，于2008年3月由欧盟ema率先批准上市，2010年9月20日fda批准其在美国上市，用于髋关节和膝关节置换术后的血栓预防以及心房震动(af)引发的中风预防。使用时，达比加群酯作为前药，在体内转化为具有活性的达比加群，后者通过直接抑制凝血酶发挥抗凝血效应。该药由于具有口服、强效、无需用药监测、药物相互作用少等特点，因此临床应用前景乐观。
针对该药的制备，现有制备方法一般是由3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1h-苯并咪唑-5-羰基](吡啶-2-基)氨基]-丙酸乙酯与氯甲酸正己酯直接进行缩合反应制备得甲磺酸达比加群酯。但分析研究表明，现有制备过程中，存在反应温度低、反应时间长，操作复杂、提纯需硅胶柱层析，且收率低、纯度低、周期长等缺陷，限制了大批量生产，进一步限制了该药的推广应用。
技术实现要素：
本申请目的在于提供一种甲磺酸达比加群酯的新的制备方法，该制备方法反应过程中反应条件较为温和，无有毒有害物质产生，且制备所得甲磺酸达比加群酯收率较高，从而为该药的批量化生产奠定一定基础。
本申请所采取的技术方案详述如下。
一种甲磺酸达比加群酯的制备方法，其操作步骤为：
（1）将3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1h-苯并咪唑-5-羰基](吡啶-2-基)氨基]-丙酸乙酯对甲苯磺酸盐、碳酸钾加入溶解剂中混合均匀；
具体用量方面，3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1h-苯并咪唑-5-羰基](吡啶-2-基)氨基]-丙酸乙酯对甲苯磺酸盐用量为40g，碳酸钾用量为50~60g；
混合操作时，所述溶解剂优选为丙酮-水体系；所述丙酮-水体系，具体由1000ml丙酮和500~600ml水混合均匀配制而成溶液；
所述3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1h-苯并咪唑-5-羰基](吡啶-2-基)氨基]-丙酸乙酯对甲苯磺酸盐，可通过如下步骤制备获得：
a、将3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1h-苯并咪唑-5-基]羰基]吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯、甲醇加入反应釜中；
以质量比计，甲醇加入量为3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1h-苯并咪唑-5-基]羰基]吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯质量的5~7倍；
b、通入氯化氢气体至饱和，室温反应24小时；
c、减压蒸干后加入甲醇溶解，通入氨气至饱和，室温反应24h；
d、然后加入对甲苯磺酸，搅拌析晶，过滤、洗涤（例如采用丙酮进行洗涤）、干燥，即得3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1h-苯并咪唑-5-羰基](吡啶-2-基)氨基]-丙酸乙酯对甲苯磺酸盐；
以质量比计，对甲苯磺酸加入量为3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1h-苯并咪唑-5-基]羰基]吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯质量的0.6~0.7倍；
（2）向步骤（1）中混合均匀的反应体系中加入氯甲酸正己酯，常温下（15~30℃）反应2~4h；然后0-5℃条件下进行析晶，过滤得粗品；
对应步骤（1）中的用量，氯甲酸正己酯用量为10-15g；
（3）将步骤（2）所得粗品加精制溶剂60~65℃溶解，溶解完全后，将反应液降温至0~5℃进行析晶，过滤，得达比加群酯；
所述精制溶剂优选为乙醇；
（4）将步骤（3）所得达比加群酯加反应溶剂40~45℃溶解，溶解完全后滴加甲磺酸，充分反应后将反应液降温至0~5℃析晶，过滤，将滤饼干燥7～8h，所得即为甲磺酸达比加群酯；
所述反应溶剂为丙酮；
具体用量方面，甲磺酸加入质量为达比加群酯质量的0.15~0.2倍。
与现有技术相比，本申请的主要技术优势体现在如下几个方面：
（1）通过采用丙酮-水体系做反应溶剂，将反应温度由0℃提高到室温下反应，降低了反应难度，同时将反应时间由8~10h缩短到2~4h，大大缩短了工艺流程，降低了能耗；
（2）提纯过程中，采用乙醇对粗品进行纯化，避免后续硅胶柱层析提纯的复杂性，同时检测结果也表明，本申请中提纯方式所制备成品纯度高，同时由于提纯试剂乙醇可再回收重复利用，因此能够较好降低提纯成本。
总体上，本申请所提供甲磺酸达比加群酯制备方法，其制备过程中反应条件较为温和，反应周期较短，而且成品提纯过程中也无有毒有害物质产生，加上最终成品甲磺酸达比加群酯收率较高，因此，具有较好的实用价值和推广应用意义。
具体实施方式
下面结合实施例对本申请做进一步的解释说明。
实施例1
本申请所提供甲磺酸达比加群酯的制备方法，其操作过程具体介绍如下。
（1）将3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1h-苯并咪唑-5-羰基](吡啶-2-基)氨基]-丙酸乙酯对甲苯磺酸盐、碳酸钾加入溶解剂中混合均匀；
具体用量方面，3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1h-苯并咪唑-5-羰基](吡啶-2-基)氨基]-丙酸乙酯对甲苯磺酸盐用量为40g，碳酸钾用量为56g；
混合操作时，所述溶解剂为丙酮-水体系；所述丙酮-水体系，具体由1000ml丙酮和550ml水混合均匀配制而成溶液。
所述3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1h-苯并咪唑-5-羰基](吡啶-2-基)氨基]-丙酸乙酯对甲苯磺酸盐，通过如下步骤制备获得：
a、将3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1h-苯并咪唑-5-基]羰基]吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯、甲醇加入反应釜中；
具体用量方面，甲醇加入量为300g，3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1h-苯并咪唑-5-基]羰基]吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯用量为50g，即，甲醇加入量为3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1h-苯并咪唑-5-基]羰基]吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯质量的6倍；
b、通入氯化氢气体至饱和，室温反应24小时；
c、减压蒸干后加入甲醇300g溶解，通入氨气至饱和，室温反应24h；
d、然后加入对甲苯磺酸，搅拌析晶，过滤、洗涤（采用丙酮进行洗涤）、干燥，即得3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1h-苯并咪唑-5-羰基](吡啶-2-基)氨基]-丙酸乙酯对甲苯磺酸盐；
具体用量方面，对甲苯磺酸用量为31g；
最终制得3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1h-苯并咪唑-5-羰基](吡啶-2-基)氨基]-丙酸乙酯对甲苯磺酸盐42.0g。
（2）向步骤（1）中混合均匀的反应体系中加入氯甲酸正己酯，常温下（20℃左右）反应3h左右；然后4℃左右进行析晶，过滤得粗品；
对应步骤（1）中的用量，氯甲酸正己酯用量为11g。
（3）将步骤（2）所得粗品加精制溶剂乙醇300ml于60℃左右溶解，溶解完全后，将反应液降温至4℃左右进行析晶，过滤，得达比加群酯25.0g。
（4）将步骤（3）所得达比加群酯20.0g加反应溶剂丙酮200ml于42℃左右溶解，溶解完全后滴加甲磺酸3.2g，充分反应后将反应液降温至4℃左右析晶，过滤，将滤饼干燥7～8h，所得即为甲磺酸达比加群酯，共获得21.4g。
进一步对所获得成品进行检测，最终计算及检测结果表明：以3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1h-苯并咪唑-5-羰基](吡啶-2-基)氨基]-丙酸乙酯对甲苯磺酸盐计，重量收率为66.9%；而高效液相色谱法（hplc）测定纯度为：99.8%，最大单杂0.08%。
实施例2
本实施例所提供的甲磺酸达比加群酯的制备方法，具体过程大致同实施例1，仅调整部分反应参数如下：
步骤（1）中：
溶解混合操作时：具体用量方面，3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1h-苯并咪唑-5-羰基](吡啶-2-基)氨基]-丙酸乙酯对甲苯磺酸盐用量为40g，碳酸钾用量为58g；
制备3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1h-苯并咪唑-5-羰基](吡啶-2-基)氨基]-丙酸乙酯对甲苯磺酸盐时：
步骤a中，甲醇加入量为320g，3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1h-苯并咪唑-5-基]羰基]吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯用量为50g；
步骤c中，减压蒸干后加入甲醇320g溶解；
步骤d中，对甲苯磺酸用量为33g；
最终制得3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1h-苯并咪唑-5-羰基](吡啶-2-基)氨基]-丙酸乙酯对甲苯磺酸盐43.0g；
步骤（2）中：
氯甲酸正己酯用量为13g；
步骤（3）中：
得达比加群酯25.3g。
步骤（4）中：
将步骤（3）所得达比加群酯20.0g加反应溶剂丙酮200ml于42℃左右溶解，溶解完全后滴加甲磺酸3.3g，充分反应后将反应液降温至4℃左右析晶，过滤，将滤饼干燥7～8h，所得即为甲磺酸达比加群酯，共获得21.6g。
进一步对所获得成品进行检测，最终计算及检测结果表明：以3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1h-苯并咪唑-5-羰基](吡啶-2-基)氨基]-丙酸乙酯对甲苯磺酸盐计，重量收率为68.3%；而高效液相色谱法（hplc）测定纯度为：99.6%，最大单杂0.1%。
实施例3
本实施例所提供的甲磺酸达比加群酯的制备方法，具体过程大致同实施例1，仅调整部分反应参数如下：
步骤（1）中：
溶解混合操作时：具体用量方面，3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1h-苯并咪唑-5-羰基](吡啶-2-基)氨基]-丙酸乙酯对甲苯磺酸盐用量为40g，碳酸钾用量为56g；
制备3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1h-苯并咪唑-5-羰基](吡啶-2-基)氨基]-丙酸乙酯对甲苯磺酸盐时：
步骤a中，甲醇加入量为300g，3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1h-苯并咪唑-5-基]羰基]吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯用量为50g；
步骤c中，减压蒸干后加入甲醇320g溶解；
步骤d中，对甲苯磺酸用量为31g；
最终制得3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1h-苯并咪唑-5-羰基](吡啶-2-基)氨基]-丙酸乙酯对甲苯磺酸盐41.5g。
步骤（2）中：
氯甲酸正己酯用量为12g；
步骤（3）中：
得达比加群酯25.6g。
步骤（4）中：
将步骤（3）所得达比加群酯20.0g加反应溶剂丙酮200ml于42℃左右溶解，溶解完全后滴加甲磺酸3.5g，充分反应后将反应液降温至4℃左右析晶，过滤，将滤饼干燥7～8h，所得即为甲磺酸达比加群酯，共获得21.5g。
进一步对所获得成品进行检测，最终计算及检测结果表明：以3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1h-苯并咪唑-5-羰基](吡啶-2-基)氨基]-丙酸乙酯对甲苯磺酸盐计，重量收率为68.8%；而高效液相色谱法（hplc）测定纯度为：99.5%，最大单杂0.1%。
实施例4
本实施例所提供的甲磺酸达比加群酯的制备方法，具体过程大致同实施例1，仅调整部分反应参数如下：
步骤（1）中：
溶解混合操作时：具体用量方面，3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1h-苯并咪唑-5-羰基](吡啶-2-基)氨基]-丙酸乙酯对甲苯磺酸盐用量为40g，碳酸钾用量为56g；
制备3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1h-苯并咪唑-5-羰基](吡啶-2-基)氨基]-丙酸乙酯对甲苯磺酸盐时：
步骤a中，甲醇加入量为330g，3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1h-苯并咪唑-5-基]羰基]吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯用量为50g；
步骤c中，减压蒸干后加入甲醇330g溶解；
步骤d中，对甲苯磺酸用量为32g；
最终制得3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1h-苯并咪唑-5-羰基](吡啶-2-基)氨基]-丙酸乙酯对甲苯磺酸盐42.4g。
步骤（2）中：
氯甲酸正己酯用量为11g；
步骤（3）中：
得达比加群酯25.4g。
步骤（4）中：
将步骤（3）所得达比加群酯20.0g加反应溶剂丙酮200ml于42℃左右溶解，溶解完全后滴加甲磺酸3.3g，充分反应后将反应液降温至4℃左右析晶，过滤，将滤饼干燥7～8h，所得即为甲磺酸达比加群酯，共获得21.4g。
进一步对所获得成品进行检测，最终计算及检测结果表明：以3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1h-苯并咪唑-5-羰基](吡啶-2-基)氨基]-丙酸乙酯对甲苯磺酸盐计，重量收率为67.9%；而高效液相色谱法（hplc）测定纯度为：99.7%，最大单杂0.09%。