本发明涉及一种紫杉醇侧链的制备方法。
背景技术
紫杉醇是一类广谱抗癌药，现在紫杉醇原料药基本都采用半合成的方法制备，合成过程中不可避免要用到侧链。其中，在使用对甲氧基苯甲醛保护如式ii所示的苯基异丝氨酸型侧链时，不可避免的会产生新的手性中心，将得到一对分别如式i和式i’所示的非对映异构体的混合物，为了最终产品的质量，一般采取结晶纯化的方法去掉其中一个含量低的异构体，这样便不可避免的产生了不少侧链母液。如何回收再利用这些母液从而降低侧链生产成本是值得研究的。
传统的方法是将母液用盐酸加热水解得到苯基异丝氨酸盐酸盐，然后再经过甲酯化，苯甲酰化得到侧链的原料。该方法路线长，而且水解苯甲酰基需要的条件剧烈。
因此，开发一种能够避免上述问题、反应收率更高、反应操作更为简便、并更适合于工业化生产的紫杉醇侧链的回收方法是十分必要的。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题在于为了克服现有技术中紫杉醇侧链的回收方法路线长、水解条件剧烈等问题，因而提供了一种紫杉醇侧链的制备方法。本发明的制备方法反应收率更高，反应操作更为简便，并更适合于工业化生产。通过本发明的紫杉醇侧链的制备方法可以以几乎定量的收率回收现有技术中的紫杉醇侧链原料，大大降低了工艺成本。
本发明通过下述技术方案来解决上述技术问题。
本发明提供了一种如式ii所示的紫杉醇侧链的制备方法，其包括下述步骤：在溶剂中，在不高于所述溶剂的常压沸点的温度下，在路易斯酸存在的条件下，将如式i所示的化合物和/或如式i’所示的化合物进行如下所示的开环反应，即可；
其中，所述的溶剂为含水量低于5％的甲醇水溶液，进一步优选含水量为0.5-1％的甲醇水溶液。所述的百分数为所述的甲醇水溶液中水在其中的质量占比。
本发明中，所述的开环反应包含了本领域中常规所述的n,o-缩醛的脱保护和羧酸酯化两种反应途径，且其均按照本领域中常规所述的各自的反应机理进行，本发明并不对其中反应物进行n,o-缩醛的脱保护反应和酯化反应的发生、进行和结束的先后次序进行任何限制。
本发明中，所述的路易斯酸可为本领域常规所述的路易斯酸，本发明优选采用质子酸，所述的质子酸即为布朗斯特酸，其包括无机酸和/或有机酸；所述的无机酸优选为盐酸、硫酸和磷酸中的一种或多种；所述的有机酸优选为对甲苯磺酸、甲烷磺酸、草酸、柠檬酸和苯甲酸中的一种或多种。当本发明中所述的路易斯酸为无机酸时，优选采用其相应的水溶液参与反应，进一步优选所述的无机酸水溶液的摩尔浓度为2-6mol/l。
本发明中，所述的路易斯酸的用量可为本领域此类反应的常规用量，本发明优选所述的路易斯酸与所述的如式i所示的化合物和/或如式i’所示的化合物的摩尔比为0.005:1-0.2:1，进一步优选为0.01:1-0.1:1。
在本发明的一种具体实施方式中，所述的路易斯酸的用量可为本领域此类反应的常规用量，本发明优选所述的路易斯酸与所述的如式i所示的化合物和/或如式i’所示的化合物的摩尔比为0.005:1-0.3:1，当所述的路易斯酸为无机酸时，所述的路易斯酸与所述的如式i所示的化合物和/或如式i’所示的化合物的摩尔比进一步优选为0.02:1-0.07:1；当所述的路易斯酸为有机酸时，所述的路易斯酸与所述的如式i所示的化合物和/或如式i’所示的化合物的摩尔比进一步优选为0.05:1-0.24:1。
本发明中，所述的溶剂的用量可为本领域此类反应常规所用的溶剂用量。本发明中优选所述的如式i所示的化合物和/或如式i’所示的化合物在所述的溶剂中的质量体积比为0.1-0.2g/ml。
本发明中，所述的开环反应的反应温度不高于所述的溶剂常压沸点即可，不需进行特别限定。本发明优选为-10℃-60℃，进一步优选0℃-25℃。
本发明中，所述的路易斯酸的加入方式可为本领域常规加料方式，本发明优选滴加加入反应体系，所述的滴加的滴速可为本领域常规，不需进行特别限定。
本发明中，所述的开环反应可采用本领域此类反应的常规操作进行。本发明优选包括如下步骤：在冰水浴下，将所述的路易斯酸滴加入所述的溶剂和所述的如式i所示的化合物和/或如式i’所示的化合物中，加毕，搅拌反应，即可。
本发明中，所述的开环反应的反应进程可采用本领域常规测试方法(例如tlc、gc、hplc或nmr)进行监测，一般以反应底物不再参与反应时为反应终点。当以gc或hplc进行反应终点监测时，进一步以反应体系中如式i所示的化合物和/或如式i’所示的化合物的含量(gc％或hplc％)＜0.5％时作为反应的终点。
本发明中，所述的开环反应的反应时间优选为1-12h，更优选为3-4h。
本发明中，所述的制备方法进一步还包括后处理过程，所述的后处理过程可为本领域此类反应常规所用，本发明优选其包括下述步骤：在所述的开环反应结束后，将析出的固体回收、过滤、洗涤至ph中性、即可。所述的洗涤所用的溶剂可为本领域此类反应常规所用后处理洗涤溶剂，优选为甲醇。
本发明中，当所述的如式i所示的化合物和如式i’所示的化合物均存在时，所述的如式i所示的化合物与如式i’所示的化合物的配比可不做限定。
在本发明的一种具体实施方式中，所述的如式i所示的化合物和/或如式i’所示的化合物可为采用本领域中紫杉醇合成方法中如式ii所示的苯基异丝氨酸型侧链在使用对甲氧基苯甲醛进行保护反应时所产生的回收母液混合物；具体合成参考chemistry-aeuropeanjournal1999vol.5#1p.121-161。
在本发明的一种具体实施方式中，所述的母液混合物由如下的制备方法制得，其包括如下步骤：在有机溶剂中，将如式iii所示的化合物和/或如式iii’所示的化合物与碱进行如下所示的水解反应，反应结束后，结晶，过滤，，得到所述的母液混合物，即可；
所述的水解反应的操作和条件可为本领域中常规的操作和条件。
其中，所述的碱可为本领域中常规的碱，例如氢氧化锂、氢氧化钾和氢氧化钠中的一种或多种，较佳地为氢氧化锂。
所述的有机溶剂可为本领域中常规的有机溶剂，例如醇类溶剂(例如甲醇)和/或醚类溶剂(例如四氢呋喃)。
所述的水解反应的温度可为本领域中常规的温度，例如-10～30℃(例如0℃)。
在本发明的一种具体实施方式中，所述的母液混合物的制备方法中，其还包括如下步骤：在有机溶剂中，在催化剂存在下，将化合物ii与对甲氧基苯甲醛进行缩醛反应，得到所述的如式iii所示的化合物和/或如式iii’所示的化合物，即可；
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
1、本发明的紫杉醇侧链的制备方法避免了现有紫杉醇侧链的回收方法路线长、水解条件剧烈等问题，简化了反应操作，更适合于工业化生产。
2、通过本发明的紫杉醇侧链的制备方法可以以几乎定量的收率回收侧链原料，大大降低了工艺成本。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
如无特别说明，下述实施例中所用的甲醇为工业甲醇，市售可得，其含水量为0.5-1％。下述实施例中浓缩母液与所述母液混合物为同一物质。
实施例1
步骤1：
浓缩母液的制备
在室温下，将化合物i(19.2kg，64.1mol)和对甲氧基苯甲醛二甲基缩醛(48.9kg，268mol)的甲苯(2100l)混合物中，加入樟脑磺酸csa(0.47kg，2.02mol)。将反应混合物在130℃下蒸发浓缩，加入三乙胺中和，过滤出去不溶物；滤液浓缩得残留物。
将上述得到的残留物溶于甲醇(150l)和thf(40l)中。在0℃下加入氢氧化锂(154kg，64.4mol)的水溶液(150l)。将反应混合物在0℃搅拌20分钟，然后加入乙酸乙酯、水，盐酸中和(1m，48l)。用乙酸乙酯萃取混合物，用水和盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤浓缩，结晶，过滤得化合物i’(18.1kg，44.8mol)；滤液浓缩得浓缩母液(固体：7.8kg，化合物i和化合物i’的hplc总含量>97％)。
步骤:2：
在5l四口瓶中加入甲醇3l，结晶后的浓缩母液403g，冰水浴下滴加6n盐酸水溶液10ml，加毕搅拌至tlc显示原料消失，析出产品，过滤，少量甲醇打浆洗涤几次至洗涤液近中性。烘干得侧链原料290g，收率97.0％；hplc纯度>98％；比旋度为：-47.2°(25℃，c＝1，甲醇)。
实施例2
在5l四口瓶中加入甲醇3l，结晶后的浓缩母液403g，冰水浴下滴加2n硫酸10ml，加毕搅拌至tlc显示原料消失，析出产品，过滤，少量甲醇打浆洗涤几次至洗涤液近中性。烘干得侧链原料290g，收率97.0％；hplc纯度>98％；比旋度为：-47.2°(25℃，c＝1，甲醇)。
实施例3
在5l四口瓶中加入甲醇3l，结晶后的浓缩母液403g，冰水浴下滴加2n磷酸10ml，加毕搅拌至tlc显示原料消失，析出产品，过滤，少量甲醇打浆洗涤几次至洗涤液近中性。烘干得侧链原料290g，收率97.0％；hplc纯度>98％；比旋度为：-47.2°(25℃，c＝1，甲醇)。
实施例4
在5l四口瓶中加入甲醇3l，结晶后的浓缩母液403g，冰水浴下加入对甲苯磺酸20g，加毕搅拌至tlc显示原料消失，析出产品，过滤，少量甲醇打浆洗涤几次至洗涤液近中性。烘干得侧链原料290g，收率97.0％；hplc纯度>98％；比旋度为：-47.2°(25℃，c＝1，甲醇)。
实施例5
在5l四口瓶中加入甲醇3l，结晶后的浓缩母液403g，冰水浴下加入甲烷磺酸5g，加毕搅拌至tlc显示原料消失，析出产品，过滤，少量甲醇打浆洗涤几次至洗涤液近中性。烘干得侧链原料290g，收率97.0％；hplc纯度>98％；比旋度为：-47.2°(25℃，c＝1，甲醇)。
实施例6
在5l四口瓶中加入甲醇3l，结晶后的浓缩母液403g，冰水浴下加入苯甲酸20g，加毕搅拌至tlc显示原料消失，析出产品，过滤，少量甲醇打浆洗涤几次至洗涤液近中性。烘干得侧链原料290g，收率97.0％；hplc纯度>98％；比旋度为：-47.2°(25℃，c＝1，甲醇)。
实施例7
在5l四口瓶中加入甲醇3l，结晶后的浓缩母液403g，冰水浴下加入草酸20g，加毕搅拌至tlc显示原料消失，析出产品，过滤，少量甲醇打浆洗涤几次至洗涤液近中性。烘干得侧链原料290g，收率97.0％；hplc纯度>98％；比旋度为：-47.2°(25℃，c＝1，甲醇)。
实施例8
在5l四口瓶中加入甲醇3l，结晶后的浓缩母液403g，冰水浴下加入柠檬酸20g，加毕搅拌至tlc显示原料消失，析出产品，过滤，少量甲醇打浆洗涤几次至洗涤液近中性。烘干得侧链原料290g，收率97.0％；hplc纯度>98％；比旋度为：-47.2°(25℃，c＝1，甲醇)。