本发明涉及药物化学领域，具体涉及(2r,3s,4s,5s)-1-(3-((5-(4-氟苯)噻吩-2-基)甲基)-4-甲基苯基)己烷-1,2,3,4,5,6-六醇(卡格列净开环杂质)的制备方法。
发明背景
卡格列净(canagliflozin)，化学名为(1r)-1,5-脱氢-1-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-d-葡萄糖醇，其结构式如下：
卡格列净是强生制药公司开发的口服糖尿病药物，用于治疗成年患者的ii型糖尿病，是首个sglt2抑制剂，能够使肾小管中的葡萄糖不能顺利重吸收进入血液而随尿液排出，从而降低血糖浓度。
原研公司专利wo2005012326a1报道了一种卡格列净的合成路线，目前该方法为卡格列净合成的主要方法，具体如下：
卡格列净开环杂质是卡格列净的工艺杂质，其结构式如下：
由于卡格列净在合成过程中会形成该卡格列净开环杂质，且在后续处理过程该杂质不容易除去。因此，采用本发明的技术方案制备卡格列净开环杂质作为对照品，能够有效地用于对卡格列净药物进行质量控制，有利于提高卡格列净质量，降低临床用药风险。
本发明提供了一种定向合成卡格列净开环杂质的方法，快速、便捷、高效得到杂质对照品，对卡格列净原料药的质量控制有重要意义。
技术实现要素：
本发明提供了一种操作简便，成本低廉的合成(2r,3s,4s,5s)-1-(3-((5-(4-氟苯)噻吩-2-基)甲基)-4-甲基苯基)己烷-1,2,3,4,5,6-六醇的方法。
一种制备如式i所示的卡格列净开环杂质的方法，该制备方法包括以下步骤：
a)以式ii化合物2-(2-甲基-5-溴苄基)-5-(4-氟苯)噻吩为起始原料，在丁基锂作用下，与式iii化合物2,3,4,6-四-o-三甲基硅基-d-葡萄糖酸内酯进行缩合反应，再在得到的反应混合物中加入酸的水溶液进行脱保护和开环反应；
b)然后在步骤a)得到的产物中加入还原剂还原制得式i化合物卡格列净开环杂质；具体的合成路线如下所示：
所述步骤a)的反应溶剂为四氢呋喃、甲苯、二甲苯、乙醚中的一种或其任意组合；所述的酸选自甲磺酸、硫酸、三氟乙酸或乙酸；
所述式ii化合物与步骤a)的反应溶剂的质量比为1:3.0～1:15,优选为1:7.0～1:10；
所述式ii化合物与式iii化合物的摩尔比为1:1～1:2，优选为1:1.1～1:1.5；
所述式ii化合物与丁基锂的摩尔比为1:1～1:2，优选为1:1.1～1:1.5；
所述式ii化合物与酸的摩尔比为1:2～1:6，优选为1:2.5～1:3.5；
所述的步骤a)中缩合反应的反应温度为-90℃～-60℃，脱保护和开环反应的反应温度为0℃～30℃。
所述步骤b)的反应溶剂选自乙腈、甲醇、乙醇、水中的一种或其任意组合；所述的还原剂选自硼氢化钾、硼氢化钠、四氢铝锂、三乙基硅烷或者苯基二甲基硅烷。
所述式ii化合物与步骤b)的反应溶剂的质量比为1:5.0～1:30,优选为1:10～1:15；
所述式ii化合物与还原剂的摩尔比为1:1～1:5，优选为1:12～1:2；
所述步骤b)中的还原反应的反应温度为0℃～50℃。
本发明合成路线具有反应条件温和，工艺简单，反应时间短，副产物少，收率良好，能得到高纯度产物等优点。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步阐述，但是这些实例不对本发明构成任何限制。
实施例1：
(2r,3s,4s,5s)-1-(3-((5-(4-氟苯)噻吩-2-基)甲基)-4-甲基苯基)己烷-1,2,3,4,5,6-六醇(卡格列净开环杂质)的合成：
氮气保护下向500ml的三口瓶中，依次加入2-(2-甲基-5-溴苄基)-5-(4-氟苯)噻吩(18.0g,0.05mol)，140g的四氢呋喃，搅拌10分钟后，冷却至-80℃，滴加正丁基锂(22ml,0.055mol)，搅拌30分钟，滴加2,3,4,6-四-o-三甲基硅基-d-葡萄糖酸内酯(28.0g,0.06mol)，搅拌60分钟，滴加三氟乙酸(17.1g,0.15mol)与200g水的溶液，滴加完毕后升温至20～30℃，搅拌12小时。滴加饱和碳酸氢钠溶液至中性，200ml乙酸乙酯萃取，蒸干有机相。将所得固体投入500ml的三口瓶中，加入200ml乙腈，搅拌10分钟，加入硼氢化钠(2.8g,0.075mol)，升温至50～60℃搅拌2小时，降温至20℃，滴加200ml水，蒸去乙腈，过滤，使用真空干燥箱烘干滤饼，即可得类白色固体18.7g，hplc纯度：98％,收率81％。
1hnmr(dmso-d6)δ2.25(s,3h),3.43-3.58(m,7h),4.11(s,2h),4.40-4.85(m,6h),6.80(d,1h),7.09-7.15(m,2h),7.18-7.22(m,3h),7.27-7.28(m,1h),7.57-7.61(m,2h)；13cnmr(dmso-d6)δ19.2,33.9,63.8,67.4,71.6,73.2,74.4,76.9,116.2和116.4,123.9,126.2,126.8,127.3和127.4,129.0,129.9,131.0,134.4,137.6,140.6,142.4,144.2,161.8和164.2.ms-esi(m/z):[m+h]+463.2.
实施例2：
(2r,3s,4s,5s)-1-(3-((5-(4-氟苯)噻吩-2-基)甲基)-4-甲基苯基)己烷-1,2,3,4,5,6-六醇(卡格列净开环杂质)的合成：
氮气保护下向500ml的三口瓶中，依次加入2-(2-甲基-5-溴苄基)-5-(4-氟苯)噻吩(18.0g,0.05mol)，180g的甲苯，搅拌10分钟后，冷却至-80℃，滴加正丁基锂(24ml,0.06mol)，搅拌30分钟，滴加2,3,4,6-四-o-三甲基硅基-d-葡萄糖酸内酯(37.3g,0.08mol)，搅拌60分钟，滴加三氟乙酸(22.8g,0.20mol)与200g水的溶液，滴加完毕后升温至20～30℃，搅拌12小时。滴加饱和碳酸氢钠溶液至中性，200ml乙酸乙酯萃取，蒸干有机相。将所得固体投入500ml的三口瓶中，加入200ml甲醇，搅拌10分钟，加入硼氢化钾(5.4g,0.10mol)，20～30℃搅拌2小时，降温至0℃，滴加200ml水，蒸去甲醇，过滤，使用真空干燥箱烘干滤饼，即可得类白色固体17.3g，hplc纯度：96％,收率75％。
1hnmr(dmso-d6)δ2.25(s,3h),3.43-3.58(m,7h),4.11(s,2h),4.40-4.85(m,6h),6.80(d,1h),7.09-7.15(m,2h),7.18-7.22(m,3h),7.27-7.28(m,1h),7.57-7.61(m,2h)；13cnmr(dmso-d6)δ19.2,33.9,63.8,67.4,71.6,73.2,74.4,76.9,116.2和116.4,123.9,126.2,126.8,127.3和127.4,129.0,129.9,131.0,134.4,137.6,140.6,142.4,144.2,161.8和164.2.ms-esi(m/z):[m+h]+463.2.
实施例3：
(2r,3s,4s,5s)-1-(3-((5-(4-氟苯)噻吩-2-基)甲基)-4-甲基苯基)己烷-1,2,3,4,5,6-六醇(卡格列净开环杂质)的合成：
氮气保护下向500ml的三口瓶中，依次加入2-(2-甲基-5-溴苄基)-5-(4-氟苯)噻吩(18.0g,0.05mol)，220g的二甲苯，搅拌10分钟后，冷却至-80℃，滴加正丁基锂(30ml,0.075mol)，搅拌30分钟，滴加2,3,4,6-四-o-三甲基硅基-d-葡萄糖酸内酯(46.7g,0.10mol)，搅拌60分钟，滴加甲磺酸(24.0g,0.25mol)与200g水的溶液，滴加完毕后升温至20～30℃，搅拌12小时。滴加饱和碳酸氢钠溶液至中性，200ml乙酸乙酯萃取，蒸干有机相。将所得固体投入500ml的三口瓶中，加入200ml水，搅拌10分钟，分批加入硼氢化钾(5.4g,0.10mol)，10～30℃搅拌2小时，降温至0℃，过滤，使用真空干燥箱烘干滤饼，即可得类白色固体16.4g，hplc纯度：95％,收率71％。
1hnmr(dmso-d6)δ2.25(s,3h),3.43-3.58(m,7h),4.11(s,2h),4.40-4.85(m,6h),6.80(d,1h),7.09-7.15(m,2h),7.18-7.22(m,3h),7.27-7.28(m,1h),7.57-7.61(m,2h)；13cnmr(dmso-d6)δ19.2,33.9,63.8,67.4,71.6,73.2,74.4,76.9,116.2和116.4,123.9,126.2,126.8,127.3和127.4,129.0,129.9,131.0,134.4,137.6,140.6,142.4,144.2,161.8和164.2.ms-esi(m/z):[m+h]+463.2.
实施例4：
(2r,3s,4s,5s)-1-(3-((5-(4-氟苯)噻吩-2-基)甲基)-4-甲基苯基)己烷-1,2,3,4,5,6-六醇(卡格列净开环杂质)的合成：
氮气保护下向500ml的三口瓶中，依次加入2-(2-甲基-5-溴苄基)-5-(4-氟苯)噻吩(18.0g,0.05mol)，250g的四氢呋喃，搅拌10分钟后，冷却至-90℃，滴加正丁基锂(24ml,0.06mol)，搅拌30分钟，滴加2,3,4,6-四-o-三甲基硅基-d-葡萄糖酸内酯(28.0g，0.06mol)，搅拌60分钟，滴加硫酸(29.4g，0.30mol)与200g水的溶液，滴加完毕后升温至10～20℃，搅拌12小时。滴加饱和碳酸氢钠溶液至中性，200ml乙酸乙酯萃取，蒸干有机相。将所得固体投入500ml的三口瓶中，加入200ml乙醇，搅拌10分钟，加入硼氢化钠(2.8g，0.075mol)，升温至40～50℃搅拌2小时，降温至20℃，滴加200ml水，蒸去乙醇，过滤，使用真空干燥箱烘干滤饼，即可得类白色固体18.8g，hplc纯度：94％,收率78％。
1hnmr(dmso-d6)δ2.25(s,3h),3.43-3.58(m,7h),4.11(s,2h),4.40-4.85(m,6h),6.80(d,1h),7.09-7.15(m,2h),7.18-7.22(m,3h),7.27-7.28(m,1h),7.57-7.61(m,2h)；13cnmr(dmso-d6)δ19.2,33.9,63.8,67.4,71.6,73.2,74.4,76.9,116.2和116.4,123.9,126.2,126.8,127.3和127.4,129.0,129.9,131.0,134.4,137.6,140.6,142.4,144.2,161.8和164.2.ms-esi(m/z):[m+h]+463.2.
实施例5：
(2r,3s,4s,5s)-1-(3-((5-(4-氟苯)噻吩-2-基)甲基)-4-甲基苯基)己烷-1,2,3,4,5,6-六醇[卡格列净开环杂质]的合成：
氮气保护下向500ml的三口瓶中，依次加入2-(2-甲基-5-溴苄基)-5-(4-氟苯)噻吩(18.0g,0.05mol)，180g的乙醚，搅拌10分钟后，冷却至-60℃，滴加正丁基锂(32ml,0.08mol)，搅拌30分钟，滴加2,3,4,6-四-o-三甲基硅基-d-葡萄糖酸内酯(28.0g,0.06mol)，搅拌60分钟，滴加对甲苯磺酸(34.4g,0.20mol)与200g水的溶液，滴加完毕后升温至10～30℃，搅拌12小时。滴加饱和碳酸氢钠溶液至中性，200ml乙酸乙酯萃取，蒸干有机相。将所得固体投入500ml的三口瓶中，加入200ml乙腈，搅拌10分钟，加入三乙基硅烷(23.3g,0.20mol)，升温至30～40℃搅拌2小时，降温至0℃，滴加200ml水，蒸去乙腈，过滤，使用真空干燥箱烘干滤饼，即可得类白色固体14.0g，hplc纯度：96％,收率61％。
1hnmr(dmso-d6)δ2.25(s,3h),3.43-3.58(m,7h),4.11(s,2h),4.40-4.85(m,6h),6.80(d,1h),7.09-7.15(m,2h),7.18-7.22(m,3h),7.27-7.28(m,1h),7.57-7.61(m,2h)；13cnmr(dmso-d6)δ19.2,33.9,63.8,67.4,71.6,73.2,74.4,76.9,116.2和116.4,123.9,126.2,126.8,127.3和127.4,129.0,129.9,131.0,134.4,137.6,140.6,142.4,144.2,161.8和164.2.ms-esi(m/z):[m+h]+463.2。