本发明涉及一种喹啉酮类化合物的合成方法，尤其涉及利用双氧化脱氢环化反应合成3,4-二氢喹啉-3酮类化合物的方法，属于有机化合物合成技术领域。
背景技术：
喹啉酮类化合物是一类广泛分布在自然界中具有生物活性的含氮杂环化合物，它们被广泛用作重要的关键中间体，用于制备一些天然产物和相关结构。可以运用到镇痛药，染料，除草剂，口服活性拮抗剂，抗炎，抗过敏，抗结核，和心血管药之中。
3,4-二氢喹啉-3酮类化合物的结构式如下：
其中，r1为烃基、卤素、烃氧基；r2为烃基或芳香基；x为氧或氮；r3为氢、烃基、烃氧基、卤素。
目前，国内外文献报道的合成喹啉酮类化合物的方法有很多，主要有以下几种：（1）金催化联苯并异恶唑与丙炔酸酯衍生物[4+2]环化（rajkumarlaljisahaniandraishungliu.angew.chem.int.ed.2017,56,12736）。(2)光催化氧化还原氨基甲酰化(wadef.petersen,richardj.k.tayloraandjamesr.donald.org.biomol.chem.,2017,15,5831)。(3)利用2-芳基-1h-吡咯-3-甲酰胺在氧气氛铜（i）催化下分子内环化（zhiguozhang,jingjingqian,guishengzhang,nanama,qingfengliu,tongxinliu,kaisunandleishi.org.chem.front.,2016,3,344）。（4）可见光诱导脱羧偶联/分子内环化（chenglongwang,jingyiqiao,xiaochongliu,hesong,zhizhongsun,andwenyichu.j.org.chem.2018,83,1422）。（5）钯催化的吡啶酰胺定向c（sp2）-h和c（sp2）-h偶联（dengyouzhang,fenggao,yongnian,yuzhou,hualiangjiangandhongliu.chem.commun.,2015,51,7509）。（6）从氰基乙酰胺和dmf-dma中无催化剂合成（xuebingchen，jiawugong，xudongzhang，xiulailiu，weiliu，yongchaowang.tetrahedron,2018,74，401）。（7）通过pd催化β-c（sp3）-h芳基化和δ-c（sp2）-h键的分子内胺化（mingyuguan,yubopang,jingyuzhangandyingshengzhao.chem.commun.,2016,52,7043）。（8）通过乙酸钯（ii）催化n-（2-甲酰基芳基）烷酰亚胺的环化反应(jianbozhang,xiulinghan,xiyanlu.synlett2015,26,1744)。（9）利用介孔分子筛从2-氨基甲酸出发制备（maraj.climent,avelinocorma,saraiborra,andlauramart.chemcatchem2016,8,1335）。以上合成喹啉酮的方法中，有一些方法使用了昂贵的金属催化剂，或难以获取的反应底物，一方面增加了成本，另一方面还对环境造成很大的负面影响。这些缺点使得以上合成方法应用推广到工业生产中受到了阻碍。
技术实现要素：
本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种低成本、操作方便、环境友好的喹啉酮类化合物的合成方法。
本发明合成3,4-二氢喹啉-3酮类化合物的方法，在有机溶剂中，以n-芳基甘氨酸衍生物和异丙苯及其衍生物为原料，铜盐作为催化剂，2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌（ddq）作为脱氢剂，在氧化剂作用下，于70~110℃下反应5~18小时；反应结束后柱层析分离，即得目标产物。
所述n-芳基甘氨酸衍生物的结构式为：
其中，r1为烃基、卤素、烃氧基；x为氧或氮；r2为烃基或芳香基。
所述异丙苯衍生物的结构式为：
其中，r3为氢、烃基、烃氧基或卤素。
原料n-芳基甘氨酸衍生物与异丙苯及其衍生物的摩尔比为1:4~1:50。
脱氢剂ddq的用量为n-芳基甘氨酸衍生物摩尔量的1.5~3.5倍。
催化剂铜盐为cucl2、cucl、cubr2、cubr、cu(oac)2，催化剂铜盐的用量为n-芳基甘氨酸衍生物摩尔量的1%~30%。
氧化剂为氧化剂为氧气、过氧化苯甲酸叔丁酯、2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌或对苯醌。氧化剂的用量为n-芳基甘氨酸衍生物摩尔量的0.5~1.5倍。
所述脱氢环化反应可以在无溶剂条件下进行，也可在有机溶剂中进行，有机溶剂可采用苯、甲苯、异丙苯、氯代苯、二甲苯或苯甲醚。
所述脱氢环化反应可能的反应机理如下式所示：
在氧化剂和催化剂存在条件下，n-芳基甘氨酸衍生物（化合物1）被氧化得到相应的亚胺a，亚胺a与异丙苯衍生物（化合物2）的脱氢产物b发生povarov反应生成c，c通过氧化芳构化生成目标产物3——3,4-二氢喹啉-3酮类化合物。
本发明相对现有技术具有以下优点：
1、反应所需试剂价格低廉，易得；
2、反应步骤简短，合成条件温和，后处理简单，生产成本低；
3、反应速率较快，所需时间短，反应收率较高。
具体实施方式
下面结合具体实例对本发明双氧化脱氢环化反应合成3,4-二氢喹啉-3酮类化合物的方法做进一步说明。
实施例1：6-甲氧基-4-甲基-4-苯基-3,4-二氢喹啉-3酮-2-甲酸甲酯的合成
在10ml反应管中加入磁子，随后依次加入异丙苯（10mmol），ddq（1.25mmol），cubr2（10mol%，0.05mmol），在80℃下搅拌3小时；随后加入(4-甲氧基-苯基氨基)-乙酸甲酯（0.5mmol），置于氧气氛围下，反应5小时后，减压蒸馏除去溶剂，进行柱层析分离（硅胶：200~300目，洗脱剂体积比为石油醚:乙酸乙酯=15:1），得到淡黄色油状纯产品，即为6-甲氧基-4-甲基-4-苯基-3,4-二氢喹啉-3酮-2-甲酸甲酯，产率为66%。其合成式如下：
该化合物核磁数据如下：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.71(d,j=8.7hz,1h),7.27–7.22(m,3h),7.00–6.97(m,2h),6.95(dd,j=8.7,2.7hz,1h),6.84(d,j=2.7hz,1h),3.86(s,3h),3.85(s,3h),1.84(s,3h).13cnmr(151mhz,cdcl3)δ193.4,163.2,162.2,148.0,140.6,139.0,133.9,133.8,128.9,128.0,127.3,114.8,112.8,55.7,55.6,52.9,22.4。
实施例2：6-甲氧基-4-甲基-4-苯基-3,4-二氢喹啉-3酮-2-甲酸乙酯的合成
合成路线和分离方法基本同实施例1，仅将原料(4-甲氧基-苯基氨基)-乙酸甲酯换成(4-甲氧基-苯基氨基)-乙酸乙酯。得到淡黄色油状纯产品，即为6-甲氧基-4-甲基-4-苯基-3,4-二氢喹啉-3酮-2-甲酸乙酯，产率为64%。其合成式如下：
该化合物核磁数据如下：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.71(d,j=8.7hz,1h),7.27–7.21(m,3h),6.99(d,j=7.6hz,2h),6.94(d,j=8.7hz,1h),6.83(s,1h),4.38–4.29(m,2h),3.85(s,3h),1.84(s,3h),1.32(t,j=7.1hz,3h).13cnmr(151mhz,cdcl3)δ193.6,162.9,162.0,148.6,140.5,139.1,133.9,133.7,128.9,128.0,127.3,114.8,112.7,62.0,55.7,22.5,14.1。
实施例3：6-甲氧基-4-甲基-4-苯基-3,4-二氢喹啉-3酮-2-甲酸叔丁酯的合成
合成路线和分离方法基本同实施例1，其中仅将原料(4-甲氧基-苯基氨基)-乙酸甲酯换成(4-甲氧基-苯基氨基)-乙酸叔丁酯。得到淡黄色油状纯产品，即为6-甲氧基-4-甲基-4-苯基-3,4-二氢喹啉-3酮-2-甲酸叔丁酯，产率为65%。其合成式如下：
该化合物核磁数据如下：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.68(d,j=8.7hz,1h),7.27–7.21(m,3h),7.01–6.98(m,2h),6.93(dd,j=8.7,2.8hz,1h),6.81(d,j=2.8hz,1h),3.84(s,3h),1.82(s,3h),1.51(s,9h).13cnmr(151mhz,cdcl3)δ194.1,162.4,161.6,150.3,140.2,139.2,134.0,133.4,128.8,128.7,127.9,127.5,127.4,114.7,112.6,83.3,55.6,55.5,27.9,22.5。
实施例4：6-甲氧基-4-甲基-4-苯基-3,4-二氢喹啉-3酮-2-甲酸苄酯
合成路线和分离方法基本同实例1，其中仅将原料(4-甲氧基-苯基氨基)-乙酸甲酯换成(4-甲氧基-苯基氨基)-乙酸苄酯。得到淡黄色油状纯产品，即为6-甲氧基-4-甲基-4-苯基-3,4-二氢喹啉-3酮-2-甲酸苄酯，产率为56%。其合成式如下：
该化合物核磁数据如下：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.72(d,j=8.7hz,1h),7.37–7.30(m,5h),7.23–7.21(m,3h),7.00–6.97(m,2h),6.95(dd,j=8.7,2.7hz,1h),6.84(d,j=2.8hz,1h),5.36(d,j=12.5hz,1h),5.28(d,j=12.5hz,1h),3.85(s,3h),1.84(s,3h).13cnmr(151mhz,cdcl3)δ193.6,162.8,162.1,148.5,140.6,139.0,135.2,134.0,133.9,128.9,128.5,128.2,128.1,128.0,127.4,114.8,112.7,67.4,55.7,55.7,22.4。
实施例5：6-甲氧基-4-甲基-4-苯基-3,4-二氢喹啉-3酮-2-甲酰胺
合成路线和分离方法基本同实施例1，其中仅将原料(4-甲氧基-苯基氨基)-乙酸甲酯换成2-(4-甲氧基-苯基氨基)-n-甲基-乙酰胺。得到淡黄色油状纯产品，即为6-甲氧基-4-甲基-4-苯基-3,4-二氢喹啉-3酮-2-甲酰胺，产率为56%。其合成式如下：
该化合物核磁数据如下：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.74(brs,1h),7.72(s,1h),7.27–7.20(m,3h),6.99–6.94(m,3h),6.81(d,j=2.7hz,1h),3.85(s,3h),2.90(d,j=5.0hz,3h),1.83(s,3h).13cnmr(151mhz,cdcl3)δ196.7,162.3,162.1,147.1,140.8,139.1,133.9,133.9,129.0,128.1,127.2,114.6,112.9,56.0,55.7,26.3,22.7。
实施例6：2-(6-甲氧基-4-甲基-4-苯基-3,4-二氢喹啉-3酮-2-甲酰氨基)乙酸乙酯
合成路线和分离方法基本同实施例1，其中仅将原料对(4-甲氧基-苯基氨基)-乙酸甲酯换成[2-(4-甲氧基-苯基氨基)-乙酰氨基]-乙酸乙酯。得到淡黄色油状纯产品，即为2-(6-甲氧基-4-甲基-4-苯基-3,4-二氢喹啉-3酮-2-甲酰氨基)乙酸乙酯，产率为56%。其合成式如下：
该化合物核磁数据如下：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.22(brs,1h),7.74(d,j=8.7hz,1h),7.26–7.20(m,3h),6.99–6.94(m,3h),6.82(d,j=2.7hz,1h),4.20(q,j=7.1hz,2h),4.14(t,2h),3.86(s,3h),1.84(s,3h),1.26(t,j=7.1hz,3h).13cnmr(151mhz,cdcl3)δ196.0,169.4,162.2,161.6,146.5,141.0,139.0,134.1,133.9,129.0,128.1,127.2,114.7,112.9,61.5,56.0,55.7,41.6,22.6,14.1。
实施例7：6-苯氧基-4-甲基-4-苯基-3,4-二氢喹啉-3酮-2-甲酸甲酯
合成路线和分离方法基本同实施例1，其中仅将对原料(4-甲氧基-苯基氨基)-乙酸甲酯换成(4-苯氧基-苯基氨基)-乙酸甲酯。得到淡黄色油状液体为6-苯氧基-4-甲基-4-苯基-3,4-二氢喹啉-3酮-2-甲酸甲酯产率为66%。其合成式如下：
该化合物核磁数据如下：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.70(d,j=8.7hz,1h),7.40–7.36(m,2h),7.29–7.24(m,3h),7.19(t,j=7.4hz,1h),7.08(d,j=7.7hz,2h),7.02–6.99(m,3h),6.95(dd,j=8.7,2.7hz,1h),3.87(s,3h),1.82(s,3h).13cnmr(151mhz,cdcl3)δ193.3,163.0,160.5,155.2,149.1,140.7,138.7,135.1,133.7,130.1,129.0,128.2,127.2,124.8,120.0,117.7,116.8,55.5,52.9,22.2。
实施例8：4,6-二甲基-4-苯基-3,4-二氢喹啉-3酮-2-甲酸甲酯
合成路线和分离方法基本同实施例1，其中仅将对原料(4-甲氧基-苯基氨基)-乙酸甲酯换成(4-甲基-苯基氨基)-乙酸甲酯。得到淡黄色油状液体纯产品，为4,6-二甲基-4-苯基-3,4-二氢喹啉-3酮-2-甲酸甲酯，产率为54%。其合成式如下：
该化合物核磁数据如下：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.65(d,j=8.0hz,1h),7.29–7.22(m,4h),7.14(s,1h),6.98(dd,j=7.9,1.7hz,2h),3.87(s,3h),2.42(s,3h),1.86(s,3h).13cnmr(151mhz,cdcl3)δ194.1,162.4,161.6,150.3,140.2,139.2,134.0,133.4,128.7,127.9,127.4,114.7,112.6,83.3,55.6,55.5,27.9,22.5。
实施例9：6-甲氧基-4-甲基-4-(对溴苯基)-3,4-二氢喹啉-3酮-2-甲酸甲酯
合成路线和分离方法基本同实施例1，其中仅将原料异丙苯换成4-溴异丙苯。得到淡黄色油状液体产品为纯6-甲氧基-4-甲基-4-(对溴苯基)-3,4-二氢喹啉-3酮-2-甲酸甲酯，产率为51%。其合成式如下：
该化合物核磁数据如下：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.72(d,j=8.7hz,1h),7.40–7.36(m,2h),6.96(dd,j=8.7,2.8hz,1h),6.88–6.84(m,2h),6.78(d,j=2.7hz,1h),3.87(s,3h),3.85(s,3h),1.81(s,3h).13cnmr(151mhz,cdcl3)δ192.9,163.1,162.3,147.8,140.1,138.2,134.0,133.7,132.0,129.1,122.4,114.9,112.9,77.2,77.0,76.8,55.7,55.2,52.9,22.6。
实施例10：6-甲氧基-4-甲基-4-(间溴苯基)-3,4-二氢喹啉-3酮-2-甲酸甲酯
合成路线和分离方法基本同实施例1，其中仅将原料异丙苯苯换成1-溴-3-异丙基苯。得到淡黄色油状液体产品为纯6-甲氧基-4-甲基-4-（间溴苯基）-3,4-二氢喹啉-3酮-2-甲酸甲酯产率为48%。其合成式如下：
该化合物核磁数据如下：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.73(d,j=8.7hz,1h),7.40–7.37(m,1h),7.14(m,j=6.5,4.9hz,2h),6.96(dd,j=8.7,2.7hz,1h),6.94–6.92(m,1h),6.77(d,j=2.7hz,1h),3.88(s,3h),3.86(s,3h),1.82(s,3h).13cnmr(151mhz,cdcl3)δ192.9,163.1,162.3,147.8,141.5,140.0,134.0,133.6,131.3,130.3,130.3,126.2,123.2,115.0,112.9,55.8,55.3,53.0,22.8。