本发明涉及医药化工领域，具体地，涉及吡啶环化合物的制备方法。
背景技术：
伐度司他(vadadustat)是一种新型的可滴定口服的缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶(hif-ph)抑制剂，目前开发用于治疗贫血。vadadustat利用身体所使用的相同作用机制来自然的适应类似海拔增加所造成的低氧环境。在海拔较高的地方，身体对低氧环境的反应是hif的增加，它协调了铁动员和红细胞生成素在生产中的相互依赖过程，以增加红细胞的产量，并最终提高氧气输送。
伐度司他(vadadustat)，结构式如下：
us20070299086公开了伐度司他(vadadustat)的制备方法，具体如下：
存在如下缺陷：
1.路线共7步，总收率为9％；
2.第一步苄醇取代反应条件苛刻，无法放大(微波反应，190℃)，另外还有一步氢化反应和一步偶联反应，总共需要5次柱层析纯化，操作不方便，成本高昂。
us20070299086公开了制备方法，具体如下：
存在如下缺陷：
1.路线中有强酸条件，对反应容器要求较高，不利于扩大化生产。
技术实现要素：
本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出了一种vadadustat的制备方法，该方法具有产物纯度高，收率高，成本低，操作简单，条件温和。
本发明提出了一种制备vadadustat(如式ⅵ所示)的方法，包括以下步骤：
(1)将3,5-二羟基吡啶甲酸(式i所示化合物)、浓硫酸和醇溶剂混合，升温反应，完毕，除去溶剂，加入氢氧化钠的水溶液，过滤，得到3,5-二羟基吡啶甲酸甲酯(式ii所示化合物)；
(2)3,5-二羟基吡啶甲酸甲酯(式ii所示化合物)和碱加入到有机溶剂中，氮气保护下加入n-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺，室温反应，完毕蒸干溶剂，得到3-羟基-5-(三氟甲磺酰基)-吡啶甲酸甲酯(式ⅲ所示化合物)；
(3)3-羟基-5-(三氟甲磺酰基)-吡啶甲酸甲酯(式ⅲ所示化合物)、3-氯苯硼酸(式ⅳ所示化合物)、钯催化剂、碱与有机溶剂混合，升温反应，反应完毕，浓缩，得到5-(3-氯苯基)-3-羟基-吡啶甲酸甲酯(式ⅴ所示化合物)；
(4)5-(3-氯苯基)-3-羟基-吡啶甲酸甲酯(式ⅴ所示化合物)、碱的甲醇溶液、甘氨酸与醇溶剂混合，升温反应，反应完毕，加入盐酸溶液并降温，过滤得到{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-基]氨基}乙酸(式ⅵ所示化合物)。
根据本发明的一些实施例，所述的步骤(1)中醇溶剂可以为c1-8(1个碳-8个碳)的醇。
根据本发明的一些实施例，所述的步骤(1)中升温过程中，温度可以为30-80℃。
根据本发明的一些实施例，所述的步骤(2)中碱可以为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、磷酸钾、叔丁醇钠、乙醇钠、甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱以及二氮杂二环、三乙胺、二异丙基乙基胺等有机碱中的至少一种。
根据本发明的一些实施例，所述的步骤(2)中有机溶剂可以为乙醇、乙腈、异丙醇、叔丁醇、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃、甲苯、dmf(n,n-二甲基甲酰胺)、dmso(二甲基亚砜)、水等中的至少一种。
根据本发明的一些实施例，所述的步骤(3)中钯催化剂可以为[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、醋酸钯、氢氧化钯、四-(三苯基膦)钯等金属钯催化剂。
根据本发明的一些实施例，所述的步骤(3)中碱可以为磷酸钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠等。
根据本发明的一些实施例，所述的步骤(3)中有机溶剂可以为甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环、二甲醚、dmf、dmso等中的至少一种。
根据本发明的一些实施例，所述的步骤(4)中碱的甲醇溶液中碱可以为甲醇钠、乙醇钠等。
根据本发明的一些实施例，所述的步骤(4)中醇溶剂可以为c1-8(1个碳-8个碳)的醇。
术语定义
本说明书中“eq”指当量。
本说明书中“g”指克。
本说明书中“ml”指毫升。
本说明书中“室温”指10℃～35℃。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
为描述本发明，以下列出了实施例。但需要理解，本发明不限于这些实施例，只是提供实践本发明的方法。
下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购买于商品供应商如aldrichchemicalcompany,arcochemicalcompanyandalfachemicalcompany，使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，天津市福晨化学试剂厂，武汉鑫华远科技发展有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司，和青岛海洋化工厂购买得到。
质谱(ms)数据的测定条件是：电喷雾电离(esi)。
h谱的测定条件：400mhz/600mhz，氘代dmso。
根据本发明的实施例，制备并环吡啶酮衍生物的典型合成步骤如下面的合成方案所示：
实施例1合成3,5-二羟基吡啶甲酸甲酯(式ii所示化合物)
室温下反应瓶中加入式i所示化合物10g、浓h2so420ml和meoh(甲醇)100ml，加完升温65℃搅拌反应，完毕，降温至50℃除掉甲醇，搅拌下加入naoh水溶液调至ph4-5，析出固体，抽滤，得到固体8.90g，收率89.88％，纯度96.1％。
ms:[m+1]＝170.3，
1hnmr(600mhz,dmso)δ7.62(d,j＝2.2hz,1h),6.45(d,j＝1.6hz,1h),3.82(s,3h)。
实施例2合成3-羟基-5-(三氟甲磺酰基)-吡啶甲酸甲酯(式ⅲ所示化合物)
室温下反应瓶中加入3,5-二羟基吡啶甲酸甲酯(式ii所示化合物)8.0g、二异丙基乙基胺6.92g和meoh240ml，加完氮气保护下加入n-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺20.33g，加完室温反应，完毕，浓缩得固体产物12.7g，收率89.5％，纯度95.0％。
ms:[m+1]＝302.0，
1hnmr(600mhz,dmso)δ8.36(d,j＝2.3hz,1h),7.67(d,j＝2.3hz,1h),3.89(s,3h)。
实施例3合成5-(3-氯苯基)-3-羟基-吡啶甲酸甲酯(式ⅴ所示化合物)
室温下反应瓶中加入3-羟基-5-(三氟甲磺酰基)-吡啶甲酸甲酯(式ⅲ所示化合物)8.00g、3-氯苯硼酸5.04g、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯2.00g、k3po46.81g和1,4-二氧六环160ml，氮气保护下升温90℃搅拌反应，完毕，浓缩得到固体产物7.59g，收率93.2％，纯度97.1％。
ms:[m+1]＝264.1，
1hnmr(400mhz,dmso)δ10.58(s,1h),8.55(s,1h),7.88(s,1h),7.74(s,2h),7.60–7.50(m,2h),3.92(s,3h)。
实施例4合成{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-基]氨基}乙酸(式ⅵ所示化合物)
室温下反应瓶中加入5-(3-氯苯基)-3-羟基-吡啶甲酸甲酯(式ⅴ所示化合物)20.0g、30％甲醇钠甲醇溶液150ml、甘氨酸2.22g和甲醇200ml，氮气保护下升温75℃反应，完毕，加入3mol/l的hcl溶液将反应液调至ph5-6，抽滤，得到固体，在60℃干燥得到产物20.4g，收率87.9％，纯度98.0％。
ms:[m+1]＝307.0，
1hnmr(400mhz,dmso)δ12.37(s,1h),9.35(t,j＝5.6hz,1h),8.82–8.39(m,1h),7.93(d,j＝24.3hz,1h),7.85–7.68(m,2h),7.65–7.44(m,2h),4.12–3.95(m,2h)。
实施例5合成3,5-二羟基吡啶甲酸甲酯(式ii所示化合物)
室温下反应瓶中加入式i所示化合物10g、浓h2so420ml和异丙醇100ml，加完升温65℃搅拌反应，完毕，停止反应，降温至50℃除掉异丙醇，搅拌下加入naoh水溶液调至ph4-5，析出固体，抽滤，得到固体9.04g，收率91.3％，纯度97.2％。
实施例6合成3-羟基-5-(三氟甲磺酰基)-吡啶甲酸甲酯(式ⅲ所示化合物)
室温下反应瓶中加入3,5-二羟基吡啶甲酸甲酯(式ii所示化合物)8.0g、碳酸钠5.67g和meoh240ml，加完氮气保护下加入n-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺20.33g，加完室温反应，完毕，浓缩得固体产物12.9g，收率91.5％，纯度94.8％。
实施例7合成5-(3-氯苯基)-3-羟基-吡啶甲酸甲酯(式ⅴ所示化合物)
室温下反应瓶中加入3-羟基-5-(三氟甲磺酰基)-吡啶甲酸甲酯(式ⅲ所示化合物)8.00g、3-氯苯硼酸5.04g、氢氧化钯2.00g、k3po46.81g和1,4-二氧六环160ml，氮气保护下升温90℃搅拌反应，完毕，浓缩得到固体产物7.38g，收率90.7％，纯度96.2％。
实施例8合成{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-基]氨基}乙酸(式ⅵ所示化合物)
室温下反应瓶中加入5-(3-氯苯基)-3-羟基-吡啶甲酸甲酯(式ⅴ所示化合物)20.0g、30％乙醇钠甲醇溶液150ml、甘氨酸2.22g和甲醇200ml，氮气保护下升温75℃反应，完毕，加入3mol/l的hcl溶液将反应液调至ph5-6，抽滤，得到固体，在60℃干燥得到产物20.9g，收率90.2％，纯度97.2％。
实施例9合成5-(3-氯苯基)-3-羟基-吡啶甲酸甲酯(式ⅴ所示化合物)
室温下反应瓶中加入3-羟基-5-(三氟甲磺酰基)-吡啶甲酸甲酯(式ⅲ所示化合物)8.00g、3-氯苯硼酸5.04g、氢氧化钯2.00g、叔丁醇钾3.60g和1,4-二氧六环160ml，氮气保护下升温90℃搅拌反应，完毕，浓缩得到固体产物7.23g，收率88.9％，纯度96.5％。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一个实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。