一种喷他佐辛中间体的制备方法与流程

本发明涉及一种喷他佐辛中间体的制备方法，属于化学合成技术领域。

背景技术：

喷他佐辛，化学名为(2r,6r,11r)-顺式-1,2,3,4,5,6-六氢-6,11-二甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2,6-甲撑-3-苯并吖辛因-8-醇，其结构是如下：

由1967年由英国斯德林温斯洛伯集团研制成功上市，喷他佐辛是苯并吗啡烷的衍生物，对阿片受体兼有混合物的激动和拮抗作用，主要激动阿片κ受体，较大剂量时可激动σ受体，对μ受体具有部分激动或较弱的拮抗作用。喷他佐辛适用于中至重度疼痛的镇痛，临床应用广泛，如术中辅助镇痛、术后镇痛、慢性疼痛治疗、癌痛治疗等均可适用。用于口服的喷他佐辛片剂，是目前唯一可口服的阿片受体激动拮抗镇痛剂。

近几年，几家国内药业公司研制成功，并逐渐开始使用。国内几家药企制备的方法如下：

1、以3,4-二甲基吡啶为原料，与碘甲烷与对甲氧基苄基氯化镁缩合，再经还原、环合后，进行保护性酰化、脱甲基和水解去保护得到关键中间体，最后与二甲基溴丙烯反应即得。

2、以氰乙酸为原料，与丁酮发生加成，再经过加氢、缩合后，自身在酸的条件下，进行环合反应，得到关键中间体，最后与4-溴-2-甲基-丁烯反应即得喷他佐辛。

目前，国内合成的路线使用易制爆物质以及高压等条件，收率低，难以工业化生产。

随着不对称化学的发展，各种手性催化剂开始应用于喷他佐辛的合成，日本的m.kitamura等人采用催化剂进行不对称氢化反应，生成单一构型的异构体。该工艺路线存在反应压力要求高，催化剂不易制备的缺点，很难应用于工业化生产。

1993年，yvesgenisson等人运用手性吡啶盐与格式试剂进行立体控制烷基化反应，合成出喷他佐辛的关键中间体(+)normetazocine，此路线关键步骤吡啶盐的不对称烷基化收率只有40％，而且ee值为82％(91％:9％)，起始原料原料2,4-二硝基苯胺属于易爆物质。

2012年，qiangchen等人运用asa-prins环化和分子内的friedel-crafts反应进行了不对称合成，但此不对称合成的是混合物含有对应异构体，且路线步骤多，收率低，用到了金属钠、正丁基锂等危险品。

技术实现要素：

本发明的主要目的是为了提供一种喷他佐辛中间体的制备方法，解决目前喷他佐辛制备方法存在的收率低及资源浪费高的问题，通过简单的方法得到关键中间体，收率高，工艺简单，适用于工业化生产，节约资源，降低了生产成本。

本发明的目的可以通过采用如下技术方案达到：

一种喷他佐辛中间体的制备方法，制备的喷他佐辛中间体如式(1)所示：

其制备过程的反应方程式如式(2)所示：

其制备过程包括如下步骤：

步骤1：甲基化反应

化合物1在丙酮介质中，反应得到化合物2；

步骤2：开环反应

化合物2中加入浓盐酸、氯化钠溶液，反应得到化合物3；

步骤3：还原反应

化合物3在乙醇介质中，反应得到化合物4；

步骤4：保护反应

化合物4在二氯甲烷介质中，反应得到化合物5；

步骤5：取代-还原反应

化合物5在n,n-二甲基甲酰胺介质中，调酸得到化合物6；

步骤6：酯化反应

化合物6在二氯甲烷介质中，反应得到化合物7；

步骤7：消去反应

化合物7在n,n-二甲基甲酰胺介质中，反应得到化合物8；

步骤8：肼解反应

化合物8在乙醇介质中，氮气保护，反应得到化合物9；

步骤9：关环反应

化合物9加入水，调节ph反应得到化合物10；

步骤10：缩合-脱甲基反应

化合物10和48％hbr，在140℃左右，反应20h，得到化合物11。

进一步的，步骤1中，化合物1在丙酮介质中，加入碳酸钾、碘甲烷，在50℃下，反应得到化合物2，化合物1与碘甲烷的摩尔比为1:1.3-1.5，其中，碘甲烷也可以用硫酸二甲酯替代。

进一步的，步骤2中，化合物2中加入浓盐酸、氯化钠溶液，在50℃下，反应得到化合物3，化合物2与盐酸的摩尔比为1:2.0-2.5，其中，浓盐酸可以用磷酸、硫酸和硝酸中的一种替代。

进一步的，步骤3中，化合物3在乙醇介质中，分批次加入硼氢化钠，控制温度在0-5℃，反应得到化合物4，化合物3与硼氢化钠的摩尔比为1:0.5-0.8。

进一步的，步骤4中，化合物4在二氯甲烷介质中，加入三乙胺、三甲基氯硅烷，控制温度在0-5℃，反应得到化合物5，化合物4分别与三甲基氯硅烷和三乙胺的摩尔比为1:1.1-1.3:2.0-2.5；其中，三甲基氯硅烷可以用叔丁基二甲基氯硅烷替代；三乙胺可以用其它吡啶、n,n-二异丙基乙胺等其中一种替代。

进一步的，步骤5中，化合物5、邻苯二甲酰胺钾盐和四丁基溴化铵在n,n-二甲基甲酰胺介质中，控制温度在60℃反应过夜，调酸得到化合物6，化合物5与邻苯二甲酰胺钾盐的摩尔比为1：1-1.05。

进一步的，步骤6中，化合物6在二氯甲烷介质中，加入三乙胺、甲基磺酰氯，控制温度在0℃，反应得到化合物7，化合物6与甲基磺酰氯的摩尔比为1:1.2-1.3。

进一步的，步骤7中，化合物7在n,n-二甲基甲酰胺介质中，加入碳酸钾和溴化锂，控制温度在105℃，反应得到化合物8，化合物7与碳酸钾与溴化锂的摩尔比为1:1.5-2.0:1.0-1.1；碳酸钾可以用碳酸钠替代，溴化锂可以用溴化钠、氯化锂或者氯化钠中的一种替代。

进一步的，步骤8中，化合物8在乙醇介质中，氮气保护，加入水合肼，加热回流，反应得到化合物9，化合物8与水合肼的摩尔比为1:1.0-1.1。

进一步的，步骤9中，化合物9加入水，调节ph6-7，在90-95℃回流反应得到化合物10，化合物9a如式(3)所示：

其中，化合物9与化合物9a的摩尔比为1.0:1.4-1.5；

在步骤10中，化合物10与48％溴化氢的质量比为1:10-12。

本发明的有益技术效果：

1、本发明提供的喷他佐辛中间体的制备方法，为克服现有技术中存在的问题，采用简单的合成方法，合成化合物9，然后经过缩合环合反应得到关键中间体化合物11，成本低，工艺简单，收率高且产品纯度高达98％。

2、本路线共十步，如下列步骤所示，整个工艺路线原料便宜易得，成本低，工艺简单，操作方便，总收率高；本发明避免高压反应，得到的化合物9的纯度达到97％以上，本步骤收率也能达到95％以上；本发明整个工艺路线简洁，原料便宜易得，成本低，反应条件温和，操作简便。

附图说明

图1为本发明的化合物3的¹hnmr图谱；

图2为本发明的化合物5的¹hnmr图谱；

图3为本发明的化合物8的¹hnmr图谱；

图4为本发明的化合物9纯度的gc图谱；

图5为本发明的化合物10的¹hnmr图谱；

图6为本发明的化合物11的¹hnmr图谱；

图7为本发明的化合物11纯度的hplc图谱。

具体实施方式

为使本领域技术人员更加清楚和明确本发明的技术方案，下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。

本实施例提供的喷他佐辛中间体的制备方法，制备的喷他佐辛中间体如式(1)所示：

其制备过程的反应方程式如式(2)所示：

其制备过程包括如下步骤：

步骤1：甲基化反应

化合物1在丙酮介质中，加入碳酸钾、碘甲烷，在50℃下，反应得到化合物2，化合物1与碘甲烷的摩尔比为1:1.3-1.5，其中，碘甲烷也可以用硫酸二甲酯替代；

步骤2：开环反应

化合物2中加入浓盐酸、氯化钠溶液，在50℃下，反应得到化合物3，化合物2与盐酸的摩尔比为1:2.0-2.5，其中，浓盐酸可以用磷酸、硫酸和硝酸中的一种替代；

步骤3：还原反应

化合物3在乙醇介质中，分批次加入硼氢化钠，控制温度在0-5℃，反应得到化合物4，化合物3与硼氢化钠的摩尔比为1:0.5-0.8；

步骤4：保护反应

化合物4在二氯甲烷介质中，加入三乙胺、三甲基氯硅烷，控制温度在0-5℃，反应得到化合物5，化合物4分别与三甲基氯硅烷和三乙胺的摩尔比为1:1.1-1.3:2.0-2.5；其中，三甲基氯硅烷可以用叔丁基二甲基氯硅烷替代；三乙胺可以用其它吡啶、n,n-二异丙基乙胺等其中一种替代；

步骤5：取代-还原反应

化合物5、邻苯二甲酰胺钾盐和四丁基溴化铵在n,n-二甲基甲酰胺介质中，控制温度在60℃反应过夜，调酸得到化合物6，化合物5与邻苯二甲酰胺钾盐的摩尔比为1：1-1.05；

步骤6：酯化反应

化合物6在二氯甲烷介质中，加入三乙胺、甲基磺酰氯，控制温度在0℃，反应得到化合物7，化合物6与甲基磺酰氯的摩尔比为1:1.2-1.3；

步骤7：消去反应

化合物7在n,n-二甲基甲酰胺介质中，加入碳酸钾和溴化锂，控制温度在105℃，反应得到化合物8，化合物7与碳酸钾与溴化锂的摩尔比为1:1.5-2.0:1.0-1.1；碳酸钾可以用碳酸钠替代，溴化锂可以用溴化钠、氯化锂或者氯化钠中的一种替代；

步骤8：肼解反应

化合物8在乙醇介质中，氮气保护，加入水合肼，加热回流，反应得到化合物9，化合物8与水合肼的摩尔比为1:1.0-1.1；

步骤9：关环反应

化合物9加入水，调节ph6-7，在90-95℃回流反应得到化合物10，化合物9a如式(3)所示：

其中，化合物9与化合物9a的摩尔比为1.0:1.4-1.5；

步骤10：缩合-脱甲基反应

化合物10和48％hbr，在140℃左右，反应20h，得到化合物11，化合物10与48％溴化氢的质量比为1:10-12。

按照上述方法，本发明提供如下实施例：

实施例1：

步骤1：向3l四口瓶中，加入化合物1(200g)，丙酮(2l)，搅拌，加入碳酸钾(280.1g，1.3eq)，搅拌，再加入碘甲烷(288.2g、1.3eq),升温至50℃(微回流)，保温16h，gc取样检测：原料＜2％；后处理：过滤，固体用少量丙酮(200ml)洗涤两次，旋干丙酮，加入水(800ml)+乙酸乙酯(800ml)，搅拌，静置分层，水相再用乙酸乙酯(800ml)萃取一次，有机相合并，有机层用饱和nacl(600ml)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，旋干得199g液体化合物2；收率：90％；

步骤2：化合物2(200g，1.0eq)，加入浓盐酸(286ml，2.0eq)，再加入200ml15％的nacl溶液，加热至50度反应，约4h取样，送样gc，后处理：直接蒸馏反应液，常压蒸水，带出产品，蒸出产品约154g黄绿色油状物化合物3，收率:81.5％；

步骤3：1000ml三口瓶，加入化合物3(50g，1.0eq)，500ml95％的乙醇做溶剂，降温至0度左右，分批加入nabh4固体(7.1g，0.5eq)，保持0-5度反应；加完后，反应约1-2h；点板检测：pe：ea＝10:1，后处理：冰浴下0-5度，2nhcl淬灭反应，调节ph＝4-5,加入500mldcm和500ml水，萃取，水相用dcm萃一次，合并有机相，水洗两次，干燥，浓缩，称得油状物化合物4(45g)，约90％收率；放置会使颜色变深；

步骤4：化合物4(45g，1.0eq)加入到dcm450ml中，冷却至0度左右，滴加tea(66.6g，2.0eq)，控制在0度，滴加完毕后，滴加tmscl(42.98g，1.2eq)，滴完后，保温0-5度反应1h，点板检测：pe：ea＝10:1，后处理：加入400ml水和200mldcm，0度下搅拌10min，分液，有机相水洗两次，干燥，浓缩，得到57g黄色油状物化合物5，约86.5％收率；

步骤5：2000ml三口瓶，化合物5(150g，1.0eq)，邻苯二甲酰胺钾盐(133.1g，1.2eq)和tbab(15g，10％质量比)加入到dmf(750ml)5vol中；加热至内温60度左右反应过夜；送样hplc，后处理，冷却至室温，加入2volmtbe和2vol水，搅拌10min，分液，水相用mtbe萃取一次，合并有机相，水洗一次；半饱和nacl溶液洗两次，再用1n的hcl溶液洗一次；再用mtbe萃一次，合并有机相，干燥，浓缩得到脱完tms的产品，约148g油状物粗品化合物6，收率83％；

步骤6：2000ml三口瓶，氮气保护，化合物6(145g，1.0eq))加入到dcm(900ml)中，冷却至0度，加入tea(118.5g，2.0eq)，保持温度0度，滴加mscl(80.6g，1.2eq)，滴加完毕后，保持0度左右反应，约3h送样hplc，后处理，加水淬灭反应，分液，水相用dcm萃一次，合并有机相，1n的hcl溶液洗一次，饱和碳酸氢钠溶液洗一次，半饱和nacl溶液洗一次，干燥，浓缩得油状物190g粗品化合物7；

步骤7：2000ml反应瓶，加入化合物7(190g，1.0eq)，dmf(1000ml)溶解搅拌，再加入碳酸钾(120.8g，1.5eq)和libr(1.0eq，50.2g)，升温至105度反应(反应过程中体系较粘，不太好搅)；反应约3h送样有中间态，再延长2h；后处理：加入mtbe1000ml和水1000ml，搅拌10min，分液，水相用mtbe萃一次，有机相合并，水洗一次，半饱和nacl溶液洗两次，干燥，浓缩得油状物120g粗品化合物8，约88％收率；

步骤8：1000ml三口瓶，化合物8(57g，1.0eq)，95％乙醇(570ml)搅拌均匀，氮气保护，再滴加80％水合肼(15.6g，1.0eq)，加热至回流，内温80度左右反应；后处理，冷却至0度左右，加入20％的naoh溶液300ml，搅拌15min，再加入300mlmtbe一起搅拌10min，再加水300ml，分液，水相用mtbe100ml再萃取一次，有机相合并，用饱和nacl溶液洗两次，有机相干燥，滴加4mol/l的hcl/etoh80ml(0.25mol)成盐，旋干反应液，约得34g成盐产品化合物9，粗品收率接近理论量，收率100％；

步骤9：化合物9盐酸盐(90g，1.0eq)，加入水(900ml)作溶剂，搅拌，滴加20％的naoh溶液调节ph＝6-7左右，加入193.5g化合物9a(1.4eq)，升温至90-95度左右，回流反应；保温过夜反应，送样点板显示，原料存在，继续保温反应，共反应约48h；点板观察原料基本消失，反应完全；后处理，降温至60度左右，加入25％活性炭(约20g)，搅拌30min，热过滤，再用10％的活性炭(8g)搅拌30min，热过滤，滤液用20％的naoh溶液调节ph至10左右，500mldcm萃取反应液两次，有机相水洗一次，干燥，浓缩得粗品75g左右；结晶：向粗品中加入异丙醚，室温打浆约2h；抽滤，得到37.4g类白色固体化合物10，约31％收率；

步骤10：将化合物10(100g，1eq)、48％hbr(1000g)依次加入到2l的反应瓶中，升温至外温140℃左右，内温120-125℃；升温结束，在此温度下保温20-24h，hplc监控反应，反应结束，关闭加热，降至室温25℃；加入水1000ml，加入甲苯：正丁醇＝2:1混合液700ml，用30％氢氧化钠213g调ph，再用氨水(约300ml)调ph至12；note：氢氧化钠调ph时需控温至15℃以下，氨水调ph时升至室温；分液，水相用700ml*2甲苯：正丁醇＝2:1萃取两次，合并有机相；饱和氯化钠700ml洗1次，分层，收集有机相，无水硫酸钠干燥；真空旋干甲苯及正丁醇，得到粗品；note：真空旋干甲苯后期加入适当甲醇帶蒸；加入甲醇50ml，升温至75℃回流0.5h；note：回流期间体系无法溶清；滴入350ml丙酮(约0.5h滴完)，滴毕，缓慢将至室温，保温1.0h；抽滤，滤饼用甲醇：丙酮＝1:780ml淋洗2次，45℃鼓风干燥，得产品40g，hplc：98.28％，含量：98.24％，收率：45％。

实施例2：

步骤1：向四口瓶中，加入化合物1(2000g)，丙酮(20l)，搅拌，加入碳酸钾(2801g，1.3eq)，搅拌，再加入碘甲烷(2883g、1.3eq),升温至50℃(微回流)，保温16h，gc取样检测，；后处理：过滤，固体用少量丙酮(2000ml)洗涤两次，旋干丙酮，加入水(8000ml)+乙酸乙酯(8000ml)，搅拌，静置分层，水相再用乙酸乙酯(8000ml)萃取一次，有机相合并，有机层用饱和nacl(6000ml)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，旋干得1997g液体化合物2；收率：95％；

步骤2：化合物2(400g，1.0eq)，加入浓盐酸(500ml，2.0eq)，再加入400ml15％的nacl溶液，加热至50度反应，约4h取样，送样gc，后处理：直接蒸馏反应液，常压蒸水，带出产品，蒸出产品约154g黄绿色油状物化合物3，收率.:90％；

步骤3：向三口瓶中，加入化合物3(200g，1.0eq)，2000ml95％的乙醇做溶剂，降温至0度左右，分批加入nabh4固体(28g，0.5eq)，保持0-5度反应；加完后，反应约1-2h；点板检测：pe：ea＝10:1，后处理：冰浴下0-5度，2nhcl淬灭反应，调节ph＝4-5,加入1000mldcm和1000ml水，萃取，水相用dcm萃一次，合并有机相，水洗两次，干燥，浓缩，称得油状物化合物4(184g)，95％收率；放置会使颜色变深；

步骤4：化合物4(100g，1.0eq)加入到dcm1000ml中，冷却至0度左右，滴加tea(147.5g，2.0eq)，控制在0度，滴加完毕后，滴加tmscl(95.5g，1.2eq)，滴完后，保温0-5度反应1h，点板检测：pe：ea＝10:1，后处理：加入800ml水和400mldcm，0度下搅拌10min，分液，有机相水洗两次，干燥，浓缩，得到137g黄色油状物化合物5，约90％收率；

步骤5：向三口瓶中，化合物5(500g，1.0eq)，邻苯二甲酰胺钾盐(444g，1.0eq)和tbab(50g，10％质量比)加入到dmf(2500ml)中；加热至内温60度左右反应过夜；送样hplc，后处理，冷却至室温，加入mtbe和水，搅拌10min，分液，水相用mtbe萃取一次，合并有机相，水洗一次；半饱和nacl溶液洗两次，再用1n的hcl溶液洗一次；再用mtbe萃一次，合并有机相，干燥，浓缩得到脱完tms的产品，约534g油状物粗品化合物6，收率90％；

步骤6：在三口瓶中，氮气保护，化合物6(500g，1.0eq))加入到dcm(3000ml)中，冷却至0度，加入tea(408g，2.0eq)，保持温度0度，滴加mscl(278g，1.2eq)，滴加完毕后，保持0度左右反应，约3h送样hplc，后处理，加水淬灭反应，分液，水相用dcm萃一次，合并有机相，1n的hcl溶液洗一次，饱和碳酸氢钠溶液洗一次，半饱和nacl溶液洗一次，干燥，浓缩得油状物658g粗品化合物7，收率100％；

步骤7：在反应瓶中，加入化合物7(500g，1.0eq)，dmf(2500ml)溶解搅拌，再加入碳酸钾(318g，1.5eq)和libr(132g，1.0eq)，升温至105度反应(反应过程中体系较粘，不太好搅)；反应约3h送样有中间态，再延长2h；后处理：加入mtbe2000ml和水2000ml，搅拌10min，分液，水相用mtbe萃一次，有机相合并，水洗一次，半饱和nacl溶液洗两次，干燥，浓缩得油状物317g粗品化合物8，约90％收率；

步骤8：在三口瓶中，化合物8(100g，1.0eq)，95％乙醇(1000ml)搅拌均匀，氮气保护，再滴加80％水合肼(27.5g，1.0eq)，加热至回流，内温80度左右反应；后处理，冷却至0度左右，加入20％的naoh溶液800ml，搅拌15min，再加入800mlmtbe一起搅拌10min，再加水800ml，分液，水相用mtbe500ml再萃取一次，有机相合并，用饱和nacl溶液洗两次，有机相干燥，滴加4mol/l的hcl/etoh150ml成盐，旋干反应液，约得60g成盐产品化合物9，收率100％；

步骤9：化合物9盐酸盐(90g，1.0eq)，加入水(900ml)作溶剂，搅拌，滴加20％的naoh溶液调节ph＝6-7左右，加入193.5g化合物9a(1.4eq)，升温至90-95度左右，回流反应；保温过夜反应，送样点板显示，原料存在，继续保温反应，共反应约48h；点板观察原料基本消失，反应完全；后处理，降温至60度左右，加入25％活性炭，搅拌30min，热过滤，再用10％的活性炭搅拌30min，热过滤，滤液用20％的naoh溶液调节ph至10左右，500mldcm萃取反应液两次，有机相水洗一次，干燥，浓缩得粗品；结晶：向粗品中加入异丙醚，室温打浆约2h；抽滤，得到37.4g类白色固体化合物10，约45％收率；

步骤10：将化合物10(500g，1eq)、48％hbr(5000g)依次加入到反应瓶中，升温至外温140℃左右，内温120-125℃；升温结束，在此温度下保温20-24h，hplc监控反应，反应结束，关闭加热，降至室温25℃；加入水5000ml，加入甲苯：正丁醇＝2:1混合液3500ml，用30％氢氧化钠1000g调ph，再用氨水(约1500ml)调ph至12；note：氢氧化钠调ph时需控温至15℃以下，氨水调ph时升至室温；分液，水相用3500ml*2甲苯：正丁醇＝2:1萃取两次，合并有机相；饱和氯化钠3000ml洗1次，分层，收集有机相，无水硫酸钠干燥；真空旋干甲苯及正丁醇，得到粗品；note：真空旋干甲苯后期加入适当甲醇帶蒸；加入甲醇50ml，升温至75℃回流0.5h；note：回流期间体系无法溶清；滴入2000ml丙酮(约0.5h滴完)，滴毕，缓慢将至室温，保温1.0h；抽滤，滤饼用甲醇：丙酮＝1:780ml淋洗2次，45℃鼓风干燥，得产品217g，hplc：98.28％，含量：98.24％，收率：50％。

实施例3：

步骤1：向四口瓶中，加入化合物1(400g)，丙酮(4l)，搅拌，加入碳酸钾(560g，1.3eq)，搅拌，再加入碘甲烷(576g、1.3eq),升温至50℃(微回流)，保温16h，gc取样检测，后处理：过滤，固体用少量丙酮(400ml)洗涤两次，旋干丙酮，加入水(1000ml)+乙酸乙酯(1000ml)，搅拌，静置分层，水相再用乙酸乙酯(1000ml)萃取一次，有机相合并，有机层用饱和nacl(1000ml)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，旋干得421g液体化合物2；收率：95％；

步骤2：化合物2(1000g，1.0eq)，加入浓盐酸(1400ml，2.0eq)，再加入1000ml15％的nacl溶液，加热至50度反应，约4h取样，送样gc，后处理：直接蒸馏反应液，常压蒸水，带出产品，蒸出产品约848g黄绿色油状物化合物3，收率:90％；

步骤3：向三口瓶中，加入化合物3(1000g，1.0eq)，10l95％的乙醇做溶剂，降温至0度左右，分批加入nabh4固体(3.75g，0.5eq)，保持0-5度反应；加完后，反应约1-2h；点板检测：pe：ea＝10:1，后处理：冰浴下0-5度，2nhcl淬灭反应，调节ph＝4-5,加入5ldcm和5l水，萃取，水相用dcm萃一次，合并有机相，水洗两次，干燥，浓缩，称得油状物化合物4(973g)，95％收率；放置会使颜色变深；

步骤4：化合物4(500g，1.0eq)加入到dcm5000ml中，冷却至0度左右，滴加tea(737g，2.0eq)，控制在0度，滴加完毕后，滴加tmscl(476g，1.2eq)，滴完后，保温0-5度反应1h，点板检测：pe：ea＝10:1，后处理：加入4000ml水和2000mldcm，0度下搅拌10min，分液，有机相水洗两次，干燥，浓缩，得到693g黄色油状物化合物5，约91％收率；

步骤5：三口瓶中，化合物5(1000g，1.0eq)，邻苯二甲酰胺钾盐(888g，1.0eq)和tbab(100g，10％质量比)加入到dmf(5000ml)中；加热至内温60度左右反应过夜；送样hplc，后处理，冷却至室温，加入mtbe和水，搅拌10min，分液，水相用mtbe萃取一次，合并有机相，水洗一次；半饱和nacl溶液洗两次，再用1n的hcl溶液洗一次；再用mtbe萃一次，合并有机相，干燥，浓缩得到脱完tms的产品，约1067g油状物粗品化合物6，收率90％；

步骤6：在三口瓶中，氮气保护，化合物6(1000g，1.0eq))加入到dcm(6000ml)中，冷却至0度，加入tea(818g，2.0eq)，保持温度0度，滴加mscl(556g，1.2eq)，滴加完毕后，保持0度左右反应，约3h送样hplc，后处理，加水淬灭反应，分液，水相用dcm萃一次，合并有机相，1n的hcl溶液洗一次，饱和碳酸氢钠溶液洗一次，半饱和nacl溶液洗一次，干燥，浓缩得油状物1319g粗品化合物7，收率100％；

步骤7：在反应瓶中，加入化合物7(1000g，1.0eq)，dmf(5000ml)溶解搅拌，再加入碳酸钾(638g，1.5eq)和libr(265g，1.0eq)，升温至105度反应(反应过程中体系较粘，不太好搅)；反应约3h送样有中间态，再延长2h；后处理：加入mtbe5000ml和水5000ml，搅拌10min，分液，水相用mtbe萃一次，有机相合并，水洗一次，半饱和nacl溶液洗两次，干燥，浓缩得油状物649g粗品化合物8，约92％收率；

步骤8：在三口瓶中，化合物8(500g，1.0eq)，95％乙醇(570ml)搅拌均匀，氮气保护，再滴加80％水合肼(15.6g，1.0eq)，加热至回流，内温80度左右反应；后处理，冷却至0度左右，加入20％的naoh溶液2000ml，搅拌15min，再加入2000mlmtbe一起搅拌10min，再加水3000ml，分液，水相用mtbe1000ml再萃取一次，有机相合并，用饱和nacl溶液洗两次，有机相干燥，滴加4mol/l的hcl/etoh800ml成盐，旋干反应液，约得294g成盐产品化合物9，收率100％；

步骤9：化合物9盐酸盐(90g，1.0eq)，加入水(900ml)作溶剂，搅拌，滴加20％的naoh溶液调节ph＝6-7左右，加入193.5g化合物9a(1.4eq)，升温至90-95度左右，回流反应；保温过夜反应，送样点板显示，原料存在，继续保温反应，共反应约48h；点板观察原料基本消失，反应完全；后处理，降温至60度左右，加入25％活性炭，搅拌30min，热过滤，再用10％的活性炭搅拌30min，热过滤，滤液用20％的naoh溶液调节ph至10左右，5000mldcm萃取反应液两次，有机相水洗一次，干燥，浓缩得粗品；结晶：向粗品中加入异丙醚，室温打浆约2h；抽滤，得到413gg类白色固体化合物10，约45％收率；

步骤10：将化合物10(1kg)、48％hbr(10kg)依次加入到2l的反应瓶中，升温至外温140℃左右，内温120-125℃；升温结束，在此温度下保温20-24h，hplc监控反应，反应结束，关闭加热，降至室温25℃；加入水10l，加入甲苯：正丁醇＝2:1混合液7l，用30％氢氧化钠2000g调ph，再用氨水(约3l)调ph至12；note：氢氧化钠调ph时需控温至15℃以下，氨水调ph时升至室温；分液，水相用7l*2甲苯：正丁醇＝2:1萃取两次，合并有机相；饱和氯化钠700ml洗1次，分层，收集有机相，无水硫酸钠干燥；真空旋干甲苯及正丁醇，得到粗品；note：真空旋干甲苯后期加入适当甲醇帶蒸；加入甲醇500ml，升温至75℃回流0.5h；note：回流期间体系无法溶清；滴入4l丙酮(约0.5h滴完)，滴毕，缓慢将至室温，保温1.0h；抽滤，滤饼用甲醇：丙酮＝1:780ml淋洗2次，45℃鼓风干燥，得产品435g，hplc：98.28％，含量：98.24％，收率：50％。

图1为化合物3的¹hnmr图谱；图2为化合物5的¹hnmr图谱；图3为化合物8的¹hnmr图谱；图4为化合物9纯度的gc图谱；图5为化合物10的¹hnmr图谱；图6为化合物11的¹hnmr图谱；图7为化合物11纯度的hplc图谱。

目前，市场上制备化合物9方法，纯度低，只能达到25-30％的纯度，将在10-15公斤高压下加氢得到化合物9，收率在25-30％。此方法危险程度大，工艺不成熟，不适合工业化生产；为克服现有技术中存在的问题，采用简单的合成方法，合成化合物9，然后经过缩合环合反应得到关键中间体化合物11，成本低，工艺简单，收率高且产品纯度高达98％；本路线共十步，如下列步骤所示，整个工艺路线原料便宜易得，成本低，工艺简单，操作方便，总收率高；本发明避免高压反应，得到的化合物9的纯度达到97％以上，本步骤收率也能达到95％以上；本发明整个工艺路线简洁，原料便宜易得，成本低，反应条件温和，操作简便。

以上所述，仅为本发明进一步的实施例，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明所公开的范围内，根据本发明的技术方案及其构思加以等同替换或改变，都属于本发明的保护范围。