一种艾伏尼布中间体3,3-二氟环丁胺盐酸盐的制备方法与流程

本发明属于医药技术领域，具体涉及艾伏尼布中间体3,3-二氟环丁胺盐酸盐的制备方法。

背景技术：

急性髓细胞白血病(aml)是成人中最常见的急性白血病，中国的年发病率约1.6～2.3/10万，每年新发病人2.4万(apl除外)，其中60岁以上老年患者约8000人左右。每年在美国估计约有20,000例新发病例，大多数aml患者最终会复发。r/raml的愈后较差，五年生存率约为27％。对于6～10％的aml患者，idh1酶突变会阻断正常的血液干细胞分化，从而导致急性白血病的发生。

2018年7月20日，癌症生物制药公司agiospharmaceuticals宣布，其抗癌药物ivosidenib(商品名tibsovo)获得美国fda的批准，用于存在易感异柠檬酸脱氢酶-1(idh1)突变的复发性或难治性急性髓系白血病(r/raml)成人患者，tibsovo是一种针对idh1酶的口服靶向抑制剂，也是首个且唯一一个获得fda批准治疗idh1突变r/raml的药物。

专利wo2015010297公开了合成ivosidenib的路线，其中3,3-二氟环丁胺盐酸盐，cas号：637031-93-7，是合成ivosidenib的重要中间体，结构式如式i。

专利wo2015010297、wo2013107291和wo2013107405中均公开两种以3-氧代环丁烷羧酸为原料制备3,3-二氟环丁胺盐酸盐的方法，路线如scheme1和scheme2所示。

此路线以3-氧代环丁烷羧酸为原料，经过氯化、取代、重排、与氟化试剂反应以及成盐五步反应得到3,3-二氟环丁胺盐酸盐。反应步骤较长，多次用到柱层析纯化，不适合工业化生产。

此路线同样是以3-氧代环丁烷羧酸为原料，经过五步反应得到3,3-二氟环丁胺盐酸盐。反应步骤较长，需要氢气催化反应，且用到有毒的叠氮化试剂，易造成环境污染，不环保。

专利wo2013170186公开了一条反应步骤较少的合成路线，如scheme3所示。

此路线以3-氧代环丁基氨基甲酸苄酯为原料，两步反应即可得到3,3-二氟环丁胺盐酸盐，收率为51.57％。反应步骤简短，但是原料成本昂贵，合成成本较高，且第二步需要氢气催化，不适合工业化生产。

专利wo2012009678同样公开一种以3-氧代环丁烷羧酸为原料制备3,3-二氟环丁胺盐酸盐的方法，路线如scheme4所示。

此路线同样是以3-氧代环丁烷羧酸为原料，直接将羧基转化为苄基保护的氨基，此步收率仅为25％，三步反应收率仅为14.6％，整体收率较低，且操作复杂。

zhangxiaoyan等人在文献bioorganic&medicinalchemistryletters,23(13),3947-3953；2013中报道一条以3-亚甲基环丁基甲腈为原料的制备方法，路线如scheme5所示。

此路线以3-亚甲基环丁基甲腈为原料，经五步反应得到3,3-二氟环丁胺盐酸盐，反应步骤较长，操作复杂。

技术实现要素：

为了克服现有技术所存在的上述缺陷，本发明公开了一种3,3-二氟环丁胺盐酸盐的制备方法。

具体工艺路线如下所示：

为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：

步骤a)：化合物ii酰胺化得到得到化合物iii；

步骤b)：化合物iii与氟化试剂反应得到化合物iv；

步骤c)：化合物iv经霍夫曼降解反应得到化合物v；

步骤d)：化合物v与氯化氢溶液成盐得到化合物i；

进一步，步骤a)中所述酰胺化反应在滴加草酰氯条件下进行。

进一步，步骤a)中所述酰胺化反应选用氨水进行反应。

进一步，步骤b)中所述氟化试剂选自二乙胺基三氟化硫(dast)、4-叔丁基-2,6-二甲基苯基三氟化硫(fluolead)、双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(bast)、hpda氟化试剂，优选bast。

进一步，步骤b)是在低温条件下反应，所述低温为0-10℃，优选0℃

进一步，步骤c)中所述的霍夫曼降解反应为化合物iv与次氯酸钠或次溴酸钠在碱性条件下进行，优选次氯酸钠。

进一步，步骤c)中所述碱性条件选用氢氧化钠。

进一步，步骤d)中所述成盐反应是化合物v在氯化氢乙酸乙酯溶液中反应。

本发明有益效果：

与现有技术相比，本发明使用的技术路线简洁，步骤较短，成本低廉，反应条件温和，避免有毒的、危险系数较大的试剂的使用，绿色环保，收率较高，适合工业化生产。

附图说明

图1化合物iii的¹hnmr图

图2化合物iv的¹hnmr图

图3化合物i的¹hnmr图

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明的技术内容作进一步的阐述，其目的是为了更好的理解本发明的内容，但本发明的保护范围不限于此。

实施例1化合物iii的制备

将10g3-氧代环丁羧酸加入到100ml二氯甲烷中，加入3滴n,n-二甲基甲酰胺，冰浴下滴加16.7g草酰氯，滴毕后升温至室温反应20h。在冰浴下向其中滴加32g浓氨水，滴毕后0℃反应2h。反应结束后，静置分层，水相用乙酸乙酯40ml萃取三次，合并有机相，浓缩至浆状，冷却至5℃搅拌1h，过滤，烘干，得到白色固体7.1g，收率为71.6％。

实施例2化合物iv的制备

将10g化合物iii加入到100ml无水二氯甲烷中，冷却至0℃，氮气保护下慢慢滴加29gbast，0℃保温反应20h。反应结束后，将反应液慢慢加入到100g碎冰中，然后分批加入碳酸氢钠，调ph至7.0，分液，将有机相浓缩至有固体析出，加入50ml正庚烷，冷却至室温搅拌30min，抽滤烘干得浅黄色固体8.4g，收率71％。

实施例3化合物iv的制备

将10g化合物iii加入到100ml干燥二氯甲烷中，冷却至10℃。氮气保护下，将溶于50ml二氯甲烷中的44gfluolead缓慢滴加至反应液中，10℃保温反应20h。反应结束后，将反应液慢慢加入到100g碎冰中，然后分批加入碳酸氢钠，调ph至7.0，分液，将有机相浓缩至有固体析出，加入50ml正庚烷，冷却至室温搅拌30min，抽滤烘干得浅黄色固体8.0g，收率67％。

实施例4化合物v的制备

将14g化合物iv溶于40mlthf中，冷却至0℃。将8.3g氢氧化钠溶于90g次氯酸钠(10％)溶液中，缓慢滴加到反应液中，0℃反应5h，再加热至40℃反应2h，冷却至室温，分液，水相再用乙酸乙酯50ml萃取三次，合并有机相，浓缩至70ml，直接用于下一步投料。

实施例5化合物v的制备

将14g化合物iv溶于40mlthf中，冷却至0℃。将8.3g氢氧化钠溶于144g次溴酸钠(10％)溶液中，缓慢滴加到反应液中，0℃反应5h，再加热至40℃反应2h，冷却至室温，分液，水相再用乙酸乙酯50ml萃取三次，合并有机相，浓缩至70ml，直接用于下一步投料。

实施例6化合物i的制备

将40g15％氯化氢乙酸乙酯溶液于室温下慢慢滴加到实施例4中的所得的化合物ⅴ的溶液中，滴毕，搅拌1h，过滤，滤饼用乙酸乙酯20ml洗涤，烘干得类白色固体13.1g，收率88.4％。

实施例7化合物i的制备

将40g15％氯化氢乙酸乙酯溶液于室温下慢慢滴加到实施例5中的所得的化合物ⅴ的溶液中，滴毕，搅拌1h，过滤，滤饼用乙酸乙酯20ml洗涤，烘干得类白色固体12.2g，收率82.3％。