本发明涉及一种五氟磺草胺的合成方法，尤其是一种改进五氟磺草胺合成步骤中，醚化步骤的合成方法。
背景技术：
五氟磺草胺(peoxsulam)是美国陶氏益农公司的w.a.kleschick等人员运用生物等排关系所开发的一种磺酰胺类除草剂。其主要作用机制同目前磺酰脲类及咪唑啉酮一样均为乙酰乳酸合成酶(als)抑制剂。他们在经过系统的深入研究，发现1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶环与磺酰脲之间具有很好的生物等排活性，在综合考虑了合成方面因素后w.a.kleschick等人将磺酰基与氨基对调后成功制得到了唑嘧并磺酰胺类一些列化合物。
五氟磺草胺(penoxsulam)是苗后用除草剂，通过抑制乙酰乳酸合成酶(als)达到除草效果。其主要用于水稻田除草。化学名称为3-(2,2-二氟乙氧基)-n-(5,8-二甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-基)-α,α,α-三氟甲苯-2-磺酰胺。分子结构式如下：
五氟磺草胺于2004年在美国环保署正式注册登记，2005年在美国南部稻区推广上市应用，用于旱播、水播和移栽稻田芽后防除稗属和许多阔叶杂草、莎草和水生杂草。2006年，五氟磺草胺在西班牙、巴西、哥伦比亚、韩国、泰国上市，用于防除水稻杂草。2007年，五氟磺草胺在日本登记并上市，同年在中国登记，用于水稻防除稗草、一年生莎草、阔叶杂草，2009年进入中国市场。经过近几年的发展，五氟磺草胺在全球市场的应用主要集中在水稻上，其全球销售额逐年增长。
五氟磺草胺在非农用领域也有抢眼的市场表现，适用于药肥、草坪、果园等非农用领域的除草。2013年，五氟磺草胺在非农用领域的销售额约为1.4亿美元，已超过用于水稻田的销售额1.1亿美元。曾有报道五氟磺草胺化合物的专利保护将在2016年9月22日到期，使不少早已将目光锁定在五氟磺草胺上的企业欣喜若狂，后经核实，五氟磺草胺原药发明专利在中国的申请日为1997年9月23日，有效期截止日期为2017年9月22日。对于这样一个预期未来具有强劲市场表现并即将专利到期的产品，已经有众多的农药企业着手申请农药登记并开展相关试验。据了解，涉及五氟磺草胺田间试验的产品，单剂有261个，复配制剂有182个，按照登记的平均花费，所有这些单剂和复配剂登记下来费用达到2亿元，并且这些登记产品均适用于水稻上。
结合现有美国陶氏益农公司专利（cn1471532a）报导的合成方法，目前所报导的这一步五氟磺草胺的醚化工艺主要是以2-氟-6-三氟甲基-n-(5，8-二甲氧基-［1,2,4］三唑并［1,5-c］嘧啶-2)-苯磺酰胺（简称四氟磺酰胺）和二氟乙醇为原料、氢化钠作碱进行的反应，反应式如下：
由于氢化钠极易燃，有效成分以30~80%被分散在矿物油中。这使得在反应完成后，所得五氟磺草胺产品包加矿物油而导致产品纯度达不到要求，提前除去矿物油不仅增加了操作步骤，而且处理过矿物油的氢化钠活性更高，极易自燃，危险系数提高。增加五氟磺草胺的纯化步骤又会提高成本。
国内有提及以氧化钠为碱进行该步合成的想法，但该想法是先以氧化钠与四氟磺酰胺进行混合后再于低温下加入二氟乙醇的方式进行合成。但该合成方法中会在醚化合成前以及醚化过程中产生水份，产生的水份不利于反应的进行，同时副产物杂质的含量也会增加，不利于获得要求含量的产品。因此，在该合成方法中无法获得令人满意的结果，该想法仍有明显缺陷和不足。
所以在这步合成反应中采用含氧/氢氧根无机强碱作碱时，考虑醚化过程中的加料顺序及反应中产生的水分的脱除是使用该类碱进行实验生产的关键问题。
因此，探究高效低能耗的五氟磺草胺合成工艺具有重要的意义。
技术实现要素：
本发明针对现有技术的不足，改进了现有四氟磺酰胺经醚化步骤形成五氟磺草胺的合成工艺，具体是：在强碱性条件下先制备出二氟乙醇钠/钾的方法替换含矿物油的nah来进行醚化合成，同时在醚化合成反应中，二氟乙醇钠/钾作碱的用量也由nah使用量3.5~5当量下降到2当量。形成的二氟乙醇钠/钾不含有矿物油，如此大幅提升了五氟磺草胺产品的纯度，省去纯化步骤，大大提高了合成效率。
本发明的具体技术方案如下：
一种改进的五氟磺草胺的合成方法，以强碱性物质、二氟乙醇以及四氟磺酰胺为原料，包括以下步骤：
i、a液的制备
在氮气保护下，首先，将强碱性物质分散于处于冰水浴条件下的乙二醇二甲醚中，得到强碱性悬浊液；接着，向强碱性悬浊液中滴加二氟乙醇，并通过控制二氟乙醇的滴加速度来控制反应体系温度在10℃以下，以制备出含有f2ch1ch2o-的a液，f2ch1ch2o-对应的结构式如下：
ii、五氟磺草胺的合成
向a液中分批次缓慢加入四氟磺酰胺，并通过控制四氟磺酰胺的加入速度来控制反应体系温度在10℃~15℃；
四氟磺酰胺的加料完成后，搅拌反应体系至温度稳定后，撤销冰水浴，让反应体系缓慢升温至25℃室温后，搅拌条件下保温至反应体系反应完全；
iii、五氟磺草胺的收集
向反应完成的体系中加入水进行稀释，充分搅拌下用盐酸调节ph到4~5，充分搅拌1~2小时后抽滤，所得固体经水洗、抽干、烘干后，即可得五氟磺草胺。
作为本发明的进一步改进，所述的强碱性物质为能够与二氟乙醇反应以溶解于乙二醇二甲醚的强碱性碱金属、强碱性无机碱或者强碱性有机碱。
作为本发明的进一步改进，所述的强碱性碱金属为金属钠；强碱性无机碱为氢氧化钠或者氢氧化钾；强碱性有机碱为叔丁醇钾。
作为本发明的进一步改进，当强碱性物质为强碱性无机碱时，步骤iii中的反应产物在烘干前，还需要经过乙腈重结晶纯化处理。
作为本发明的进一步改进，当强碱性物质为强碱性无机碱时，在向a液中分批次缓慢加入四氟磺酰胺前，需要先进行脱水步骤，具体如下：先在步骤i中所制得的a液中加入脱水剂进行1~2小时的搅拌脱水，然后通过过滤除去脱水剂即可。
作为本发明的进一步改进，脱水剂为4å分子筛、无水硫酸钠、无水硫酸镁中的一种。
作为本发明的进一步改进，二氟乙醇的摩尔用量与四氟磺酰胺的摩尔用量比值不低于2:1。
作为本发明的进一步改进，二氟乙醇的摩尔用量与四氟磺酰胺的摩尔用量比值为2:1。
作为本发明的进一步改进，碱性物质的使用当量大于二氟乙醇的使用当量。
作为本发明的进一步改进，碱性物质的使用当量比二氟乙醇的使用当量大10%。
根据上述的技术方案，相对于现有技术来说，本发明具有如下的有益效果：
1、本发明不使用价格相艰昂贵的nah作碱，取而代之的使用na、naoh、koh等更廉价的碱，同时省去矿物油的纯化处理，使成本一定成度上降低。
2、反应后处理步骤简单，碱的用量大幅下降，反应后残留的碱少，后处理步骤相对更安全；
3、减少了纯化过程等步骤，产品损失少；
4、反应可以大于98%纯度和95%的产率获得产品，纯度和产率均≥nah作碱效果，优质明显。
另外，本发明先将强碱性物质与二氟乙醇反应，制备出碱性较弱的含有f2ch1ch2o-的a液（同时应当还存在二氟乙醇）后，再添加四氟磺酰胺制备五氟磺草胺，可以有效地避免直接在强碱性溶液中添加四氟磺酰胺引起的副反应（据研究，在强碱性条件下，温度一旦达到35摄氏度左右，四氟磺酰胺就会开始产生副反应，产生杂质，同时，温度越高副反应越快、越明显，而在此时再加入二氟乙醇来制备五氟磺草胺，由于是放热反应，通常会引起局部温度过高，提高杂质的生成），因此，本发明各原料按序添加，结合反应体系温度的控制，可以有效地减少副反应发生，降低杂质产量，提高产品纯度或者减少纯化步骤。
再有，本发明采用强碱性无机碱制备a液时，由于反应过程中会产生水，因此，在进行五氟磺草胺的合成前（即向向a液中分批次缓慢加入四氟磺酰胺前），需要先进行脱水步骤，否则极易在合成过程中产生杂质，同时还会影响反应的顺利进行。
具体实施方式
本发明所述的五氟磺草胺的合成方法，具体是涉及到四氟磺酰胺经过醚化制备五氟磺草胺的醚化步骤的改进，该醚化步骤以强碱性物质、二氟乙醇以及四氟磺酰胺（是五氟磺草胺合成工艺中间体2-氟-6-三氟甲基-n-(5，8-二甲氧基-［1,2,4］三唑并［1,5-c］嘧啶-2)-苯磺酰胺的简称）为原料，具体的合成工序包括以下步骤：
i、a液的制备
在氮气保护下，首先，将强碱性物质溶解于处于冰水浴条件下的乙二醇二甲醚中，得到强碱性溶液；接着，向强碱性溶液中滴加二氟乙醇，并通过控制二氟乙醇的滴加速度来控制反应体系温度在10℃以下，以制备出含有f2ch1ch2o-的a液，此时，a液中应该还有部分二氟乙醇，f2ch1ch2o-对应的结构式如下：
ii、五氟磺草胺的合成
向a液中缓慢加入四氟磺酰胺，并通过控制四氟磺酰胺的加入速度来控制反应体系温度在10℃~15℃；且四氟磺酰胺是分批次缓慢加入的。
四氟磺酰胺的加料完成后，搅拌反应体系至温度稳定后，撤销冰水浴，让反应体系缓慢升温至25℃室温后，搅拌条件下保温至反应体系反应完全；
iii、五氟磺草胺的收集
向反应完成的体系中加入水进行稀释，充分搅拌下用盐酸调节ph到4~5，充分搅拌1~2小时后抽滤，所得固体经水洗、抽干、烘干后，即可得五氟磺草胺。
所述的强碱性物质为能够溶解于乙二醇二甲醚的强碱性碱金属、强碱性无机碱或者强碱性有机碱。其中：强碱性碱金属为金属钠；强碱性无机碱为氢氧化钠或者氢氧化钾；强碱性有机碱为叔丁醇钾。
当强碱性物质为强碱性无机碱时，步骤iii中的反应产物在烘干后，还需要经过乙腈重结晶纯化处理，才能得到高纯度（>98%）的五氟磺草胺。换句话说，本发明采用的强碱性物质为金属钠或者叔丁醇钾时，则无需乙腈重结晶纯化处理，即可得到高纯度（>98%）的五氟磺草胺。二氟乙醇的摩尔用量与四氟磺酰胺的摩尔用量比值不低于2:1，也就是说，本发明所述二氟乙醇的用量，可以低至2.0eq。
当强碱性物质为强碱性无机碱时，在向a液中分批次缓慢加入四氟磺酰胺前，需要先进行脱水步骤，具体如下：先在步骤i中所制得的a液中加入脱水剂进行1~2小时的搅拌脱水，然后通过过滤除去脱水剂即可；其中：脱水剂为4å分子筛、无水硫酸钠、无水硫酸镁中的一种。采用脱水步骤，可以将a液中的水份除去，有效地避免副反应发生，减少杂质产生，同时能够有效地保证反应体系的顺利进行。
碱性物质的使用当量略大于二氟乙醇的使用当量，本发明中，碱性物质的使用当量比二氟乙醇的使用当量大10%。
以下将结合各实施例详细地说明本发明所述五氟磺草胺的合成。各实施例涉及到的五氟磺草胺的合成反应式如下：
实例一
在装有温度计、氮气球和橡胶塞的2000ml的四口圆底烧瓶中，加入乙二醇二甲醚700g，氮气保护下，将30.4g去皮的金属钠（1.32mol，2.2eq）切小块加入体系，冰水浴下充分搅拌降温至5℃左右，向体系缓慢滴加二氟乙醇49.2g（0.6mol，2.0eq），注意滴加过程放热明显，并且伴有大量气体产生，反应体系的温度控制在10℃以下，以温度变化来调整二氟乙醇的滴加速度。滴加完成后，于10℃左右分批缓慢地向体系中加入四氟磺酰胺（126g，0.3mol，1.0eq）。加入过程中依旧伴有大量气体产生和明显的放热现象，控制加入速度，使体系温度控制在10~15℃左右。加料完成后，氮气保护下搅拌至温度稳定（不再有明显升温现象），撤去冰水浴，缓慢升温至环境温度，不高于25℃，搅拌保温反应3小时，取样跟踪至原料反应完全。
向反应完成的体系中加入500ml水，充分搅拌下以1mol/l的盐酸调节ph到4~5，充分搅拌后1~2小时后抽滤，固体用100ml水洗，抽干后，收集固体产品，烘干，hplc含量测定>98%，收率95%。
实例二
以叔丁醇钾代替金属钠，具体实施方案参见实例一。产品烘干，hplc含量测定>98%，收率93.5%。
实例三
在装有温度计、氮气球和橡胶塞的2000ml的四口圆底烧瓶中，加入乙二醇二甲醚100g，氮气保护下，将78g氢氧化钾（95%，1.32mol，2.2eq）粉末加入体系，向体系缓慢滴加二氟乙醇49.2g（0.6mol，2.0eq），充分搅拌，注意滴加过程放热明显。加毕，50℃加热搅拌至固体氢氧化钾完全溶解，溶解完全后加入10g4å分子筛充分搅拌1~2小时脱水，捞出分子筛活化回用。溶液在冰水浴下充分搅拌降温至5℃左右，于5~10℃左右分批缓慢地向体系中加入四氟磺酰胺（126g，0.3mol，1.0eq）。加入过程中依旧伴有明显的放热现象，控制加入速度，使体系温度在10~15℃左右。加料完成后，氮气保护下搅拌至温度稳定（不再有明显升温现象），撤去冰水浴，缓慢升温至环境温度，油浴保温在25℃，搅拌保温反应3小时，取样跟踪至原料反应完全。
向反应完成的体系中加入500ml水，充分搅拌下以1mol/l的盐酸调节ph到4~5，充分搅拌后1~2小时后抽滤，固体用100ml水洗，抽干后，收集固体产品，烘干，hplc含量测定>90%，收率85%。在烘干后，经过乙腈重结晶纯化处理，所得产品hplc含量测定>98%。
实例四
以氢氧化钠代替氢氧化钾，具体实施方案参见实例三。产品烘干，hplc含量测定>90%，收率82%。在烘干前，经过乙腈重结晶纯化处理，所得产品hplc含量测定>98%。