本发明属于医药化工领域，具体涉及一种用于新型抗流感药物巴洛沙韦酯关键中间体及原料药的化学合成方法。
背景技术：
2018年2月，由日本盐野义制药(shionogi)研发并与瑞士罗氏共同研究的新型抗流感药物巴洛沙韦酯(baloxavirmarboxil商品名：xofluza)在日本得到了加速批准并获批上市。巴洛沙韦酯是一款创新的cap依赖型核酸内切酶抑制剂，也是世上少数可以抑制流感病毒增殖的新药。2018年6月，美国食品药品监督管理局(fda)接受巴洛沙韦酯的新药上市申请，并授予其优先审评资格。如果获批，巴洛沙韦酯将成为首个口服单剂抗病毒药物，同时也是近20年来首个具有创新作用机制的抗流感药物，极具市场前景。
巴洛沙韦酯化学名为：(((r)-12-((s)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂卓-11-基)-6,8-二氧-3,4,6,8,12,12a-六氢-1h-[1,4]恶嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氧代)甲基碳酸甲酯，结构式如下：
日本专利jp6212678报道了巴洛沙韦酯的合成方法，利用3,4-二氟苯甲酸为原料在lda作用下与dmf反应得到2-甲酰基-3,4-二氟苯甲酸，然后与苯硫酚形成硫代缩醛后再利用硼烷还原并分离得到2-苯硫甲基-3,4-二氟苯甲酸，再ppa关环得到7,8-二氟二苯并[b,e]硫杂卓-11(6h)-酮，最后在硼氢化钠还原下得到关键硫卓片段7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂卓-11-醇。利用3-(苄氧基)-4-氧代-4h-吡喃-2-羧酸经过酯化后与肼基甲酸叔丁酯反应得到3-(苄氧基)-1-((叔丁氧羰基)氨基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-甲酸甲酯水合物，然后与2-(2,2-二甲氧基乙氧基)乙胺发生氨酯交换反应，再在甲磺酸作用下环合得到7-(苄氧基)-3,4,12,12a-四氢-1h-[1,4]恶嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮半水合物，接着与(r)-四氢呋喃-2-甲酸缩合后结晶拆分再脱去手性辅基得到关键手性母环分子(r)-7-(苄氧基)-3,4,12,12a-四氢-1h-[1,4]恶嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮。然后利用该关键母环分子在格氏试剂作用下与正己醇发生交换反应，再与关键硫卓片段7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂卓-11-醇对接，最后脱丁基并与氯甲酸碳酸甲酯缩合得到最终产品巴洛沙韦酯。该方法步骤较长，关键硫卓片段的制备成本较高，而且需要使用恶臭、剧毒试剂苯硫酚，工业放大比较困难；另外关键硫卓片段为消旋体，后续的对接反应涉及手性诱导虽然具有一定选择性，不仅部分硫卓片段物料浪费而且还有部分光学异构体生成，这样总体收率较低，原料利用率不高，工艺成本较高。专利路线如下所示：
技术实现要素：
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种巴洛沙韦酯新中间体及巴洛沙韦酯的新合成方法，该合成方法操作简单，不仅总收率较高，得到的产品纯度也较高，适合放大生产。
本发明的目的之一是关于巴洛沙韦酯新中间体化合物5的合成方法，包括如下步骤：
(1)将硫代水杨酸1与化合物式2在合适的条件下进行缩合反应得到中间体化合物式：
其中，x为氯、溴、碘、甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基；
(2)将中间体化合物3在多聚磷酸作用下发生ppa关环得到中间体化合物4或者将中间体化合物3先转化为酰氯后在氯化铝作用下发生傅克酰基化反应得到中间体化合物4；
(3)将中间体化合物4在酮还原酶的催化下进行反应得到中间体化合物5；
作为优选，所述步骤1)的缩合反应选用碱为碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸铯等无机碱或三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、dmap、dbu或dabco等有机碱；反应溶剂选自二氯甲烷、丙酮、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮、甲苯等；反应温度为-10～110℃。
作为优选，所述步骤2)中的ppa关环反应选无溶剂或选用二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或1,4-二氧六环作为反应溶剂；反应温度为0～160℃。
作为优选，所述步骤2)中的傅克酰基化反应选草酰氯或氯化亚砜作为制备酰氯的试剂；无溶剂或选用二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或氯仿作为反应溶剂；反应温度为0～160℃。
作为优选，所述步骤3)的酮还原酶的催化反应中，酶选自羰基还原酶rtscr9、ebsdr8或ppysdr；氢源选自乙醇、异丙醇或葡萄糖；选择磷酸氢二钠和磷酸二氢钠作为缓冲体系；反应溶剂选自水或丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇等与水的混合溶剂；反应温度为0～45℃。
本发明的目的之二是提供了一种巴洛沙韦酯中间体7的合成方法，包括如下步骤：
(1)将化合物5与化合物6通过mitsubobu反应缩合得到化合物7；
其中，化合物7中r1表示烷基包括但不仅限于甲基、乙基、正丁基或苄基。
作为优选，所述步骤1)的缩合反应缩合剂选用三苯基膦/diad或三苯基膦/dead；反应溶剂选自二氯甲烷、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯或二甲苯；反应温度一般在-10～110℃。
本发明的目的之三是提供了一种巴洛沙韦酯的合成方法，包括如下步骤：
(1)将化合物7在氯化镁的作用下脱保护得到化合物8；
(2)将化合物8在碱性体系下与((甲氧羰基)氧)4-甲苯磺酸甲酯发生缩合反应得到化合物9巴洛沙韦酯；
作为优选，所述步骤1)的脱保护反应中的反应溶剂选自二甲基亚砜、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺或n-甲基吡咯烷酮等；反应温度为0～130℃。
作为优选，所述步骤2)中的缩合反应碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯，叔丁醇钾、叔丁醇钠、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、dmap、dbu或dabco等；反应溶剂选自乙腈、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮或甲苯等；反应温度为-10～110℃。
本发明以硫代水杨酸化合物1和1-(卤代甲基)-2,3-二氟苯化合物2为起始原料直接对接得到化合物3，然后利用ppa关环得到7,8-二氟二苯并[b,e]硫杂卓-11(6h)-酮化合物4，再利用手性酶的催化下得到关键的手性硫卓中间体化合物5。接着将化合物5通过mitsubobu反应与关键手性片段化合物6直接缩合得到化合物7，最后脱去烷基保护并与((甲氧羰基)氧)4-甲苯磺酸甲酯缩合得到最终产品化合物9巴洛沙韦酯。本发明中制备化合物4利用毒性较小的硫代水杨酸替代剧毒恶臭的苯硫酚的工艺，降低了成本也降低了工艺对反应设备和工人操作的要求，降低了对环境的负面影响；将羰基手性还原后再与关键片段化合物6对接，并且避免保护基的重复保护与脱去；对后续反应使用的试剂和反应条件都进行了优化，利用更加便宜稳定的氯化镁替代易潮解的氯化锂，并将不稳定的、市售品纯度较差的的氯甲基碳酸二甲酯用更稳定、更容易精制纯化的固体试剂((甲氧羰基)氧)4-甲苯磺酸甲酯代替，降低了路线工艺操作放大难度，降低副产物生成提高了产品纯度，降低了路线成本，具体路线：
具体实施方式
下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
实施例1
三口烧瓶中加入硫代水杨酸(15.42g,100mmol)，1-(氯甲基)-2,3-二氟苯2(17.07g,105mmol)和n,n-二甲基甲酰胺(77ml)，加入碳酸钾(20.73g,150mmol)，搅拌均匀后加热至45～55℃反应10～16小时。反应结束加入水(154ml)，析出大量固体，过滤，干燥得化合物3(26.06g,收率93％)。
这里溶剂n,n-二甲基甲酰胺可用二氯甲烷、丙酮、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺n-甲基吡咯烷酮或甲苯代替；碱性物质碳酸钾可用碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸铯无机碱或三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、dmap、dbu或dabco代替。
实施例2
三口烧瓶中加入多聚磷酸(84ml)，升温至75～85℃搅拌，加入化合物式3(28.03g,100mmol)，加完后升温至100～110℃反应3～4小时，反应结束冷却至75～85℃缓慢滴加水(280ml)淬灭反应，冷却至室温后加入二氯甲烷(140ml)搅拌20分钟后分出有机相，水相再用二氯甲烷(70ml)萃取2次，合并有机相饱和碳酸氢钠(140ml)溶液洗一次，饱和食盐水(70ml)洗1次，硫酸钠干燥，浓缩后用加入石油醚打浆，过滤，干燥得化合物式4(24.13g,收率92％)。
这步反应中也可以加入溶剂二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或1,4-二氧六环作为反应溶剂。
实施例3
三口烧瓶中加入化合物式3(28.03g,100mmol)和二氯甲烷(140ml)，搅拌溶解后滴入氯化亚砜(17.85g,150mmol)，加热回流反应4～6小时，反应结束后旋去大部分二氯甲烷，再加入二氯甲烷(56ml)带旋一次，再加入二氯甲烷(140ml)搅拌溶解，冷却至0～5℃，分批加入三氯化铝(26.67g,200mmol)，加完后升温至室温反应3～5小时，反应结束滴加水(280ml)淬灭反应，分出有机相，水相再用二氯甲烷(70ml)萃取2次，合并有机相饱和碳酸氢钠(140ml)溶液洗一次，饱和食盐水(70ml)洗1次，硫酸钠干燥，浓缩后用加入石油醚打浆，过滤，干燥得化合物式4(24.13g,收率87％)。
这里反应溶剂二氯甲烷可用1,2-二氯乙烷或氯仿代替，氯化亚砜可用草酰氯代替。
实施例4
三口烧瓶中加入化合物4(38.04g,100mmol)和异丙醇(38ml)，加入水(380ml)，加入磷酸氢二钠和磷酸二氢钠调节ph值至7.2～7.5，酶ebsdr8(0.38mg)和0.19mmnadh，保温30～35℃反应16～18小时。反应结束加入乙酸乙酯(190ml)萃取2次，合并有机相饱和食盐水(190ml)洗一次，浓缩，加入石油醚打浆，过滤，干燥得化合物5(24.05g,收率91％，ee.％>99％)。
还原酶ebsdr8可用rtscr9或ppysdr代替；异丙醇可用乙醇或葡萄糖代替；水可用丙酮、甲醇、乙醇或异丙醇与水的混合溶剂代替。
实施例5
三口烧瓶中加入化合物5(26.43g,100mmol)、化合物6a(25.12g,100mmol)和三苯基膦(28.85g,110mmol)，加入二氯甲烷(132ml)搅拌溶解，冰浴冷却至0～5℃，滴入diad(22.24g,110mmol)，搅拌30分钟后升温至室温反应6-8小时。反应结束旋去大部分溶剂，加入乙醇(79ml)和水(158ml)，缓慢冷至0～5℃打浆，过滤干燥得固体化合物7a(41.29g,收率83％)。
这里二氯甲烷可用n,n-二甲基乙酰胺、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯或二甲苯代替；三苯基膦/diad可用三苯基膦/dead代替。
实施例6
三口烧瓶中加入化合物5(26.43g,100mmol)、化合物6b(26.53g,100mmol)和三苯基膦(28.85g,110mmol)，加入甲苯(132ml)搅拌溶解，冰浴冷却至0～5℃，滴入dead(19.16g,110mmol)，搅拌30分钟后升温至室温反应6-8小时。反应结束旋去大部分溶剂，加入乙醇(79ml)和水(158ml)，缓慢冷至0～5℃打浆，过滤干燥得固体化合物7b(41.43g,收率81％)。
这里甲苯可用n,n-二甲基乙酰胺、乙腈、二氯甲烷、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、四氢呋喃或二甲苯代替；三苯基膦/dead可用三苯基膦/diad代替。
实施例7
三口烧瓶中加入化合物5(26.43g,100mmol)、化合物6c(32.14g,100mmol)和三苯基膦(28.85g,110mmol)，加入乙腈(132ml)搅拌溶解，冰浴冷却至0～5℃，滴入diad(22.24g,110mmol)，搅拌30分钟后升温至室温反应6-8小时。反应结束旋去大部分溶剂，加入乙醇(79ml)和水(158ml)，缓慢冷至0～5℃打浆，过滤干燥得固体化合物7c(49.95g,收率88％)。
这里乙腈可用n,n-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯或二甲苯代替；三苯基膦/diad可用三苯基膦/dead代替。
实施例8
三口烧瓶中加入化合物5(26.43g,100mmol)、化合物6d(32.73g,100mmol)和三苯基膦(28.85g,110mmol)，加入四氢呋喃(132ml)搅拌溶解，冰浴冷却至0～5℃，滴入dead(19.16g,110mmol)，搅拌30分钟后升温至室温反应6-8小时。反应结束旋去大部分溶剂，加入乙醇(79ml)和水(158ml)，缓慢冷至0～5℃打浆，过滤干燥得固体化合物7d(52.20g,收率91％)。
这里四氢呋喃可用n,n-二甲基乙酰胺、乙腈、二氯甲烷、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯或二甲苯代替；三苯基膦/dead可用三苯基膦/diad代替。
实施例9
三口烧瓶中加入化合物7a(49.75g,100mmol)，n-甲基吡咯烷酮(149ml)，搅拌均匀后加入氯化镁(47.60g,500mmol)，加热至95～100℃反应6～8小时，反应结束加入水(498ml)缓慢冷至室温打浆，过滤，水洗涤，收集固体干燥得化合物式8(45.45g,87％)。
这里n-甲基吡咯烷酮可用二甲基亚砜、n,n-二甲基甲酰胺或n,n-二甲基乙酰胺代替。
实施例10
三口烧瓶中加入化合物7b(51.15g,100mmol)，n,n-二甲基甲酰胺(153ml)，搅拌均匀后加入氯化镁(47.60g,500mmol)，加热至95～100℃反应6～8小时，反应结束加入水(512ml)缓慢冷至室温打浆，过滤，水洗涤，收集固体干燥得化合物式8(43.03g,89％)。
实施例11
三口烧瓶中加入化合物7c(56.76g,100mmol)，dmso(171ml)，搅拌均匀后加入氯化镁(47.60g,500mmol)，加热至95～100℃反应6～8小时，反应结束加入水(567ml)缓慢冷至室温打浆，过滤，水洗涤，收集固体干燥得化合物式8(45.45g,94％)。
实施例12
三口烧瓶中加入化合物8d(57.36g,100mmol)，dmso(171ml)，搅拌均匀后加入氯化镁(47.60g,500mmol)，加热至95～100℃反应6～8小时，反应结束加入水(573ml)缓慢冷至室温打浆，过滤，水洗涤，收集固体干燥得化合物式8(44.00g,91％)。
实施例13
三口烧瓶中加入化合物8(48.35g,100mmol)，加入n,n-二甲基乙酰胺(144ml)搅拌溶解，加入碳酸钾(27.64g,200mmol)，搅拌5～10分钟后加入((甲氧羰基)氧)4-甲苯磺酸甲酯(31.23g,120mmol)，加热至40～50℃反应6-8小时。反应结束冷至室温加入5％稀盐酸(484ml)打浆，过滤，水洗至中性，粗品再用异丙醇和水打浆，过滤干燥得巴洛沙韦酯产品9(53.72g,收率94％)。
这里碱为碳酸钾可用碳酸钠、碳酸铯，叔丁醇钾、叔丁醇钠、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、dmap、dbu或dabco代替；反应溶剂n,n-二甲基乙酰胺可用乙腈、n,n-二甲基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮或甲苯。