用于兽医用途的IL4/IL13受体分子的制作方法

相关申请的交叉引用

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本公开涉及包含衍生自伴侣动物物种的白介素4受体和白介素13受体片段的连续多肽，该连续多肽结合伴侣动物物种的il4和/或il13，例如，犬il4和犬il13。本发明还涉及，例如在伴侣动物(诸如犬、猫和马)中，使用所述连续多肽，例如用于治疗il4和/或il13诱导的病况或减少细胞中il4和/或il13信号传导活性，的方法。

背景技术：

白介素4(il4)是促进幼稚辅助t细胞向th2细胞分化的细胞因子。白介素13(il13)对免疫细胞具有相似作用。il4和il13二者在与变态反应(例如，特应性皮炎和哮喘)直接相关的t细胞介导的免疫应答中起重要作用。通常理解的是il4可与异二聚体受体il4受体亚基α(il4r)和γc或il4r和il13受体亚基α-1(il13r)形成信号传导复合物。il13可形成与异二聚体受体il4ra和il13ra1形成信号传导复合物。il4ra或il13ra1的细胞外域可结合il4和/或il13并减少细胞因子的游离浓度，因此减少与皮炎、哮喘和其它病症相关联的临床征兆和症状。

陪伴物种动物，诸如猫、狗和马，罹患许多与人过敏性疾病相似的过敏性疾病，包括特应性皮炎和哮喘。因此，仍需要可专门用于结合伴侣动物il4和/或il13以治疗il4/il13诱导的病况和减少il4/il13信号传导活性的方法和化合物。

概述

在一些实施方案中，提供了il13r/il4r连续多肽，其包含il13r多肽的细胞外域和il4r多肽的细胞外域，其中il13r和il4r多肽衍生自伴侣动物物种。

在一些实施方案中，il13r/il4r连续多肽包含式(i)il13r-l1-il4r-l2-fp或式(ii)il4r-l1-il13r-l2-fp，其中：

a.il13r是衍生自所述伴侣动物物种的il13r多肽的细胞外域，

b.il4r是衍生自所述伴侣动物物种的il4r多肽的细胞外域，

c.l1是第一可选的接头，

d.l2是第二可选的接头，且

e.fp是融合配偶体。

在一些实施方案中，il13r/il4r连续多肽以如通过生物膜层干扰测定法测量的小于5x10^-6m、小于1x10^-6m、小于5x10^-7m、小于1x10^-7m、小于5x10^-8m、小于1x10^-8m、小于5x10^-9m、小于1x10^-9m、小于5x10^-10m、小于1x10^-10m、小于5x10^-11m、小于1x10^-11m、小于5x10^-12m或小于1x10^-12m的解离常数(kd)与伴侣动物物种的il13结合。

在一些实施方案中，il13r/il4r连续多肽以如通过生物膜层干扰测定法测量的小于5x10^-6m、小于1x10^-6m、小于5x10^-7m、小于1x10^-7m、小于5x10^-8m、小于1x10^-8m、小于5x10^-9m、小于1x10^-9m、小于5x10^-10m、小于1x10^-10m、小于5x10^-11m、小于1x10^-11m、小于5x10^-12m或小于1x10^-12m的解离常数(kd)与伴侣动物物种的il4结合。

在一些实施方案中，il13r/il4r连续多肽减少所述伴侣动物物种中il13和/或il4信号传导。

在一些实施方案中，所述伴侣动物物种是犬、猫或马。

在一些实施方案中，il13r多肽的细胞外域与seqidno:22、seqidno:24、seqidno:26、seqidno:32、seqidno:34或seqidno:36的氨基酸序列具有至少85％同一性。在一些实施方案中，所述il13r多肽的细胞外域与seqidno:22、seqidno:24、seqidno:26、seqidno:32、seqidno:34或seqidno:36的氨基酸序列具有至少90％同一性。在一些实施方案中，所述il13r多肽的细胞外域与seqidno:22、seqidno:24、seqidno:26、seqidno:32、seqidno:34或seqidno:36的氨基酸序列具有至少95％同一性。在一些实施方案中，所述il13r多肽的细胞外域与seqidno:22、seqidno:24、seqidno:26、seqidno:32、seqidno:34或seqidno:36的氨基酸序列具有至少98％同一性。

在一些实施方案中，所述il13r多肽的细胞外域在对应于seqidno:22的位置、对应于seqidno:24的位置18或对应于seqidno:26的位置18的位置处包含半胱氨酸。在一些实施方案中，所述il13r多肽的细胞外域在seqidno:22的位置18处、在seqidno:24的位置18处、在seqidno:26的位置18处、在seqidno:32的位置15处、在seqidno:34的位置15处或在seqidno:36的位置15处包含半胱氨酸。在一些实施方案中，所述il13r多肽的细胞外域包含选自seqidno:32、seqidno:34和seqidno:36的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述il13r多肽的细胞外域包含选自seqidno:22、seqidno:24和seqidno:26的氨基酸序列。

在一些实施方案中，所述il4r多肽的细胞外域与seqidno:23、seqidno:25、seqidno:27、seqidno:33、seqidno:35或seqidno:37的氨基酸序列具有至少85％同一性。在一些实施方案中，所述il4r多肽的细胞外域与seqidno:23、seqidno:25、seqidno:27、seqidno:33、seqidno:35或seqidno:37的氨基酸序列具有至少90％同一性。在一些实施方案中，所述il4r多肽的细胞外域与seqidno:23、seqidno:25、seqidno:27、seqidno:33、seqidno:35或seqidno:37的氨基酸序列具有至少95％同一性。在一些实施方案中，所述il4r多肽的细胞外域与seqidno:23、seqidno:25、seqidno:27、seqidno:33、seqidno:35或seqidno:37的氨基酸序列具有至少98％同一性。在一些实施方案中，所述il4r多肽的细胞外域包含选自seqidno:33、seqidno:35和seqidno:37的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述il4r多肽的细胞外域包含选自seqidno:23、seqidno:25和seqidno:27的氨基酸序列。

在一些实施方案中，l1和l2，如果存在的话，各自独立地包含选自g、gg、ggg、s、ss、sss、gs、gsgs(seqidno:38)、gsgsgs(seqidno:39)、ggs、ggsggs(seqidno:40)、ggsggsggs(seqidno:41)、gggs(seqidno:42)、gggsgggs(seqidno:43)、gggsgggsgggs(seqidno:44)、gss、gssgss(seqidno:45)、gssgssgss(seqidno:46)、ggss(seqidno:47)、ggssggss(seqidno:48)和ggssggssggss(seqidno:49)的氨基酸序列。

在一些实施方案中，所述融合配偶体选自fc、白蛋白和白蛋白结合片段。在一些实施方案中，所述fc是(a)选自igg-a、igg-b、igg-c和igg-d恒定区的犬重链恒定区；(b)选自igg1、igg2a和igg2b恒定区的猫重链恒定区；或(c)选自igg1、igg2、igg3、igg4、igg5、igg6和igg7恒定区的马重链恒定区。

在一些实施方案中，il13r/il4r连续多肽包含选自seqidno:13、seqidno:14、seqidno:15、seqidno:16、seqidno:17、seqidno18、seqidno:19、seqidno:20、seqidno:21、seqidno:28、seqidno:29、seqidno:30和seqidno:31的序列。

在一些实施方案中，提供了分离的核酸，其编码上文所述的il13r/il4r连续多肽。在一些实施方案中，提供了宿主细胞，其包含编码上文所述的il13r/il4r连续多肽的核酸。在一些实施方案中，提供了一种产生il13r/il4r连续多肽的方法，其包括培养包含编码上文所述的il13r/il4r连续多肽的核酸的此类宿主细胞和分离所述连续多肽。在一些实施方案中，提供了药物组合物，其包含上文所述的il13r/il4r连续多肽和药学上可接受的载剂。

在一些实施方案中，提供了治疗具有il13和/或il4诱导的病况的伴侣动物物种的方法，其包括向所述伴侣动物物种施用治疗有效量的本文所述的il13r/il4r连续多肽或包含本文所述的il13r/il4r连续多肽的药物组合物。在一些实施方案中，所述伴侣动物物种是犬、猫或马。在一些实施方案中，所述il13和/或il4诱导的病况是瘙痒病况或过敏性病况，诸如特应性皮炎、瘙痒症、哮喘、银屑病、硬皮症或湿疹。

在一些实施方案中，所述il13r/il4r连续多肽或所述药物组合物是胃肠外施用的。在一些实施方案中，所述il13r/il4r连续多肽或所述药物组合物是通过肌肉内途径、腹膜内途径、脑脊髓内途径、皮下途径、动脉内途径、滑膜内途径、鞘内途径或吸入途径施用的。

在一些实施方案中，所述方法进一步包括施用jak抑制剂、pi3k抑制剂、akt抑制剂或mapk抑制剂。在一些实施方案中，所述方法进一步包括施用一种或多种选自抗il17抗体、抗il31抗体、抗tnfα抗体、抗cd20抗体、抗cd19抗体、抗cd25抗体、抗il4抗体、抗il13抗体、抗il23抗体、抗ige抗体、抗cd11α抗体、抗il6r抗体、抗α4-整合素抗体、抗il12抗体、抗il1β抗体和抗blys抗体的抗体。

在一些实施方案中，提供了减少细胞中il13和/或il4信号传导活性的方法，其包括将所述细胞暴露于本文所述的il13r/il4r连续多肽或药物组合物，这是在许可所述连续多肽与il13和/或il4结合的条件下进行的，由此(a)减少il/4和/或il-13与天然il13受体和/或天然il-4受体的结合并减少il13和/或il-4介导的信号传导。在一些实施方案中，所述细胞离体暴露于所述il13r/il4r连续多肽或所述药物组合物。在一些实施方案中，所述细胞在体内暴露于所述连续多肽或所述药物组合物。在一些实施方案中，所述细胞是犬细胞、猫细胞或马细胞。

在一些实施方案中，提供了用于检测来自伴侣动物物种的样品中的il13或il4的方法，其包括使所述样品与本文所述的il13r/il4r连续多肽或药物组合物接触，这是在许可所述连续多肽与il13和/或il4结合的条件下进行的，并检测所述连续多肽与所述样品中il13和/或il4之间是否形成复合物。在一些实施方案中，所述样品是从犬、猫或马中获得的生物样品。

附图简述

图1是使用pbs中30μg/ml的il4和il13的浓度，犬il4r-il13r-fc与犬il4和il13或犬il13和il4顺序结合的图。

图2是使用pbs中30μg/ml的il4和il13的浓度，犬il13r-il4r-fc与犬il4和il13或犬il13和il4顺序结合的图。

图3是在tf1细胞增殖测定中犬il4r-il13r-fc中和犬il4活性的图。在测定中使用犬il4(50ng/ml或3.85nm)。

序列描述

表1提供本文提及的某些序列的列表。

实施方案的描述

提供了结合犬il13和/或il4、猫il13和/或il4、和/或马il13和/或il4的连续多肽。在一些实施方案中，所述连续多肽包含il13r多肽的细胞外域和il4r多肽的细胞外域。还提供了产生或纯化连续多肽的方法。提供了使用连续多肽以结合il13和/或il4并抑制il13-和/或il-4介导的信号传导来治疗的方法。此类方法包括，但不限于，治疗伴侣动物物种中il13-和/或il4诱导的病况的方法。还提供了检测来自伴侣动物物种的样品中的il13和/或il4的方法。

为了读者方便，提供了本文所用的术语的以下定义。

如本文所用的，数值术语诸如kd是基于科学测量计算的，且因此具有测量误差。在一些情况下，数值术语可包括四舍五入到最接近的有效数字的数值。

如本文所用的，除非另有规定，否则“一(a)”或“一(an)”意指“至少一个”或“一个或多个”。如本文所用的，除非另有规定，否则术语“或”意指“和/或”。在多个从属权利要求的背景下，当其引用在前其它权利要求时“或”的使用仅指替换者中的那些权利要求。

il13r/il4r连续多肽

提供了新型il13r/il4r连续多肽，例如，结合犬il13和/或il4、猫il13和/或il4、和/或马il13和/或il4的连续多肽。

“氨基酸序列”意指肽或蛋白质中的氨基酸残基的序列。术语“多肽”和“蛋白质”可互换地使用，以指氨基酸残基的聚合物，且不限制最小长度。氨基酸残基的此类聚合物可含有天然或非天然氨基酸残基，且包括，但不限于，肽、寡肽、氨基酸残基的二聚体、三聚体和多聚体。所述定义包括全长蛋白质及其片段二者。该术语还包括多肽的表达后修饰，例如，糖基化、唾液酸化、乙酰化、磷酸化等。此外，出于本公开的目的，“多肽”是指包括对天然序列的修饰，诸如缺失、添加和替代(通常是自然界中的保守性替代)的蛋白质，只要该蛋白质维持期望的活性。这些修饰可以是故意的，例如通过定点诱变，或者可以是偶然的，例如通过产生蛋白质的宿主的突变或由于pcr扩增而引起的错误。

本文的术语“连续多肽”用于指氨基酸的不间断序列。连续多肽通常是从单个连续dna序列翻译的。它可通过基因工程改造制得，例如，通过从第一蛋白质的dna序列中去除终止密码子，然后在框架内附加第二蛋白质的dna序列，使得将该dna序列表达为单个蛋白质。通常，这是通过将cdna克隆至表达载体中的具有现有基因的框架中完成的。

如本文所用的，“il4r”是结合il-4的包含il4受体亚基α的整体或片段的多肽。

例如，除非另有指示，“il4r”是指来自任何脊椎动物(包括哺乳动物诸如灵长类动物(例如，人和食蟹猴)、啮齿动物(例如，小鼠和大鼠)和伴侣动物(例如，狗、猫和马))来源的il4r多肽。在一些实施方案中，il4r是结合il4的细胞外域片段。在一些此类实施方案中，il4r可以称为il4r细胞外域(ecd)。在一些实施方案中，il4r包含seqidno:7、seqidno:8、seqidno:9、seqidno:23、seqidno:25、seqidno:27、seqidno:33、seqidno:35或seqidno:37的氨基酸序列。

如本文所用的，“il13r”是结合il-13的包含il13受体亚基α-1的整体或一部分的多肽。

例如，除非另有指示，“il13r”是指来自任何脊椎动物来源(包括哺乳动物诸如灵长类动物(例如，人和食蟹猴)、啮齿动物(例如，小鼠和大鼠)和伴侣动物(例如，狗、猫和马))的il13r多肽。在一些实施方案中，il13r是结合il13的细胞外域片段。在一些此类实施方案中，il13r可以称为il13r细胞外域(ecd)。在一些实施方案中，il13r多肽包含seqidno:10、seqidno:11、seqidno:12、seqidno:22、seqidno:24、seqidno:26、seqidno:32、seqidno:34或seqidno:36的氨基酸序列。

术语“伴侣动物物种”是指适于陪伴人类的动物。在一些实施方案中，伴侣动物物种是小哺乳动物，诸如犬(canine)、猫(feline)、狗(dog)、猫(cat)、马、兔、白鼬、豚鼠、啮齿动物等。在一些实施方案中，伴侣动物物种是农场动物，诸如马、奶牛、猪等。

“细胞外域”(“ecd”)是多肽的在跨膜结构域之外延伸至细胞外空间的一部分。如本文所用的，术语“细胞外域”可包含完整细胞外域或可包含缺少一个或多个氨基酸的截短的结合其配体的细胞外域。细胞外域的组成可取决于用于测定哪些氨基酸在膜内的算法。对于指定蛋白质，不同算法可预测，且不同系统可表达，不同细胞外域。

il4r多肽的细胞外域可包含il4r的完整细胞外域或截短的细胞外域，其结合il4。如本文所用的，术语“il4r多肽的细胞外域”、“il4recd”和相似术语是指不包含跨膜域或胞质域的il4r多肽，即使该术语在开放的过渡词(诸如“包含(comprising)”、“包含(comprises)”等)之后。在一些实施方案中，il4r多肽的细胞外域是衍生自陪伴物种动物的il4r多肽的细胞外域。例如，在一些实施方案中，il4r多肽的细胞外域衍生自犬il4r、猫il4r或马il4r。在一些实施方案中，il4r多肽的细胞外域包含seqidno:23、seqidno:25或seqidno:27的氨基酸序列，或其任何片段。在一些实施方案中，il4r多肽的细胞外域包含seqidno:33、seqidno:35或seqidno:37的氨基酸序列，或其任何片段。

il13r多肽的细胞外域可包含il13r的完整细胞外域或截短的细胞外域，其结合il13。如本文所用的，术语“il13r多肽的细胞外域”、“il13recd”和相似术语是指不包含跨膜域或胞质域的il13r多肽，即使该术语在开放的过渡词(诸如“包含(comprising)”、“包含(comprises)”等)之后。在一些实施方案中，il13r多肽的细胞外域是衍生自陪伴物种动物的il13r多肽的细胞外域。例如，在一些实施方案中，il13r多肽的细胞外域衍生自犬il13r、猫il13r或马il13r。在一些实施方案中，il13r多肽的细胞外域包含seqidno:22、seqidno:24或seqidno:26的氨基酸序列，或其任何片段。在一些实施方案中，il13r多肽的细胞外域包含seqidno:32、seqidno:34或seqidno:36的氨基酸序列，或其任何片段。

术语“il13r/il4r连续多肽”和“il4r/il13r连续多肽”可互换地使用，是指包含il13r多肽和il4r多肽的连续多肽，其中该术语并不指示il13r和il4r多肽在连续多肽中出现的顺序，除非该顺序另有指示。例如，il13r/il4r连续多肽或il4r/il13r连续多肽可指依序在il13r多肽前方的或后方的il4r多肽。此外，il13r/il4r连续多肽或il4r/il13r连续多肽可指依序在il4r多肽前方的或后方的il13r多肽。

在一些实施方案中，il13r/il4r连续多肽包含在il13r多肽的c端或在il13r多肽的n端结合至il4r多肽的il13r多肽。在一些实施方案中，il13r/il4r连续多肽包含在il4r多肽的c端或在il4r多肽的n端结合至il13r多肽的il4r多肽。

本发明的il13r/il4r连续多肽可包含il13r多肽的细胞外域和/或il4r多肽的细胞外域，其中所述多肽衍生自伴侣动物物种。例如，连续多肽可包含来自狗、猫或马的il4r多肽的细胞外域和/或可包含来自狗、猫或马的il13r多肽的细胞外域。

“野生型”是指自然界中存在的多肽的非突变形式或其片段。野生型多肽可重组地产生。“野生型il13recd”或“野生型il4recd”是指具有与自然界中存在的il13r或il4r的细胞外域的相同部分相同的氨基酸序列的蛋白质。

“变体”是通过单个或多个氨基酸替代、缺失和/或添加而不同于参考核酸分子或多肽的核酸分子或多肽，并且基本上保留该参考核酸分子或多肽的至少一种生物学活性。

“生物学活性”实体或具有“生物学活性”的实体是具有与代谢或生理过程相关或相关联的任何功能和/或具有自然存在的分子的结构功能、调控功能或生物化学功能的实体。生物学活性多核苷酸片段是表现出与本发明的多核苷酸的活性相似但不必需与本发明的多核苷酸的活性相同的活性的那些多核苷酸片段。生物学活性多肽或其片段包括可参与生物学反应(包括，但不限于配体-受体相互作用或抗原-抗体结合)的多肽或其片段。生物学活性可包括改善的期望的活性，或降低的非期望的活性。当实体参与与另一分子的分子相互作用(诸如杂交)时，当实体具有缓解疾病病况的治疗价值时，当实体具有诱导免疫应答的预防价值时，当实体具有在测定分子(诸如多核苷酸的生物学活性片段，其可检测为对于该多核苷酸分子是独特的)的存在方面具有诊断和/或预后价值时，以及当实体可用作聚合酶链式反应(pcr)中的引物时，所述实体可证明具有生物活性。

如本文所使用的，关于核酸分子或多肽序列的“百分比(％)氨基酸序列同一性”和“同源性”被定义为在比对序列之后并引入缺口(如果有必要的话)以获得最大的序列同一性百分比后，并且不考虑将任何保守性替代作为序列同一性的一部分，参考序列中的与特定核酸分子或多肽序列中的核苷酸或氨基酸残基相同的核苷酸或氨基酸残基的百分比。出于测定百分比序列同一性的目的的比对可以以本领域技术人员的能力范围内的多种方式来实现，例如，使用公众可获得的计算机软件，诸如blast、blast-2、align或megalinetm(dnastar)软件。本领域技术人员可测定用于测量比对的合适参数，包括需要在正在比较的序列的全长上实现最大比对的任何算法。

在一些实施方案中，在比对序列并引入缺口(如果需要的话)以实现最大百分比序列同一性后，并且不考虑任何保守性替代作为序列同一性的一部分，变体与参考核酸分子或多肽具有至少约50％序列同一性。此类变体包括，例如，其中在多肽的n端或c短添加、缺失一个或多个氨基酸残基的多肽。在一些实施方案中，变体与参考核酸或多肽的序列具有至少约50％序列同一性、至少约60％序列同一性、至少约65％序列同一性、至少约70％序列同一性、至少约75％序列同一性、至少约80％序列同一性、至少约85％序列同一性、至少约90％序列同一性、至少约95％序列同一性、至少约98％序列同一性。

在一些实施方案中，il13r/il4r连续多肽包含il13r多肽的细胞外域，该细胞外域与seqidno:22、seqidno:24、seqidno:26、seqidno:32、seqidno:34或seqidno:36的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列同一性。在一些实施方案中，il13r/il4r连续多肽包含il4r多肽的细胞外域，该细胞外域与seqidno:23、seqidno:25、seqidno:27、seqidno:33、seqidno:35或seqidno:37的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列同一性。

在一些实施方案中，il13r/il4r连续多肽包含il13r多肽的细胞外域，该细胞外域在对应于seqidno:22的位置18的位置处，在对应于seqidno:24的位置18的位置处、或在对应于seqidno:26的位置18的位置处包含半胱氨酸。在一些实施方案中，il13r/il4r连续多肽包含il13r多肽的细胞外域，该细胞外域在seqidno:22的位置18处，在seqidno:24的位置18处，在seqidno:26的位置18处，在seqidno:32的位置15处，在seqidno:34的位置15处、或在seqidno:36的位置15处包含半胱氨酸。

“点突变”是涉及单个核苷酸或氨基酸残基的突变。该突变可以是一个核苷酸或氨基酸的丢失，一个核苷酸或氨基酸残基替换为另一核苷酸或氨基酸，或另外的核苷酸或氨基酸残基的插入。

氨基酸替代可包括但不限于用另一氨基酸替换多肽中的一个氨基酸。示例性替代在表2中显示。可将氨基酸替代引入至感兴趣的分子中，且针对期望的活性(例如，保留的/改善的抗原结合、降低的免疫原性、或改善的adcc或cdc、或增强的药物代谢动力学)筛选产物。

表2

可根据常见的侧链性质将氨基酸分组：

(1)疏水性：正亮氨酸、met、ala、val、leu、ile；

(2)中性亲水性：cys、ser、thr、asn、gln；

(3)酸性：asp、glu；

(4)碱性：his、lys、arg；

(5)影响链方向的残基：gly、pro；

(6)芳香性：trp、tyr、phe。

非保守性替代将会使这些类别之一的成员与另一类别交换。

如本文所使用的，“融合配偶体”是指il13r/il4r连续多肽的另外组成，诸如另外的多肽，诸如白蛋白、白蛋白结合片段、或免疫球蛋白分子的片段。融合配偶体可包含寡聚化域，诸如重链免疫球蛋白的fc域。

“片段可结晶的(fc)多肽”是抗体分子的与效应分子和细胞相互作用的一部分。它包含免疫球蛋白重链的c端部分。如本文所用的，fc多肽包含fc域的具有完整fc多肽的一种或多种生物学活性的片段。fc多肽的“效应子功能”是任何抗体应答刺激物时以其整体或部分地进行的作用或活性，且可包括补体固定或adcc(抗体依赖的细胞细胞毒性)诱导。

术语“igx”或“igxfc”意指该fc区衍生自特定抗体同种型(例如，igg、iga、igd、ige、igm等)，其中“x”表示抗体同种型。因此，“igg”或“iggfc”表示γ链的fc区，“iga”或“igafc”表示α链的fc区，“igd”或“igdfc”表示δ链的fc区，“ige”或“igefc”表示ε链的fc区，“igm”或“igmfc”表示μ链的fc区等。在一些实施方案中，iggfc区包含ch1、铰链、ch2、ch3和cl1。“igxn”或“igxnfc”表示该fc区衍生自特定亚类的抗体同种型(诸如犬igg亚类a、b、c或d；猫igg亚类1、2a或2b；或马igg亚类igg1、igg2、igg3、igg4、igg5、igg6或igg7等)，其中“n”表示亚类。

在一些实施方案中，igx或igxn区衍生自伴侣动物，诸如狗、猫或马。在一些实施方案中，igg区是从犬γ重链(诸如igga、iggb、iggc或iggd)分离的。在一些情况下，iggfc区是从猫γ重链(诸如igg1、igg2a或igg2b)分离的。在其它情况下，igg区是从马γ重链(诸如igg1、igg2、igg3、igg4、igg5、igg6或igg7)分离的。包含igga、iggb、iggc或iggd的fc区的多肽可在重组产生系统中提供更高表达水平。

“信号序列”是指促进感兴趣的多肽的分泌且通常在该多肽输出到细胞表面膜的外部后被切割的氨基酸残基序列或编码此类氨基酸残基序列的多核苷酸。

“接头”是指使第一多肽与第二多肽连接的一个或多个氨基酸残基。

在一些实施方案中，接头是富含甘氨酸、富含丝氨酸或富含gs的柔性、非结构性接头。在一些实施方案中，接头包含氨基酸g(gly)和/或s(ser)。例如，接头可包含g或g的重复(例如，gg、ggg等)；gs或gs的重复(例如，gsgs(seqidno:38)、gsgsgs(seqidno:39)等)；ggs或ggs的重复(例如，ggsggs(seqidno:40)、ggsggsggs(seqidno:41)等)；gggs(seqidno:42)或gggs(seqidno:42)的重复(例如，gggsgggs(seqidno:43)、gggsgggsgggs(seqidno:44)等)；gss或gss的重复(例如，gssgss(seqidno:45)、gssgssgss(seqidno:46)等)；或ggss(seqidno:47)或ggss(seqidno:47)的重复(例如，ggssggss(seqidno:48)、ggssggssggss(seqidno:49)等)。

在一些实施方案中，il13r/il4r连续多肽包含至少一个融合配偶体和/或至少一个接头。在一些实施方案中，il13r/il4r连续多肽包含可选的信号序列、可选的融合配偶体和至少一个可选的接头。在一些实施方案中，il13r/il4r连续多肽不包含信号序列、融合配偶体或接头。在一些实施方案中，il13/il4连续多肽被翻译成具有信号序列，但该信号序列被从该il13r/il4r连续多肽中切割掉。

在一些实施方案中，il13r/il4r连续多肽包含：

式(i)：il13r-l1-il4r-l2-fp或

式(ii)：il4r-l1-il13r-l2-fp，

其中il13r是衍生自伴侣动物物种的il13r细胞外域(ecd)多肽，il4r是衍生自伴侣动物物种的il4recd多肽，l1是第一可选的接头，l2是第二可选的接头，并且fp是可选的融合配偶体。

在一些实施方案中，il13r/il4r连续多肽包含选自seqidno:13、seqidno:14、seqidno:15、seqidno:16、seqidno:17、seqidno:18、seqidno:19、seqidno:20、seqidno:21、seqidno:28、seqidno:29、seqidno:30、seqidno:31的氨基酸序列。

il13r/il4r连续多肽表达和产生

提供了编码具有或不具有信号序列的il13r/il4r连续多肽的全部或部分(例如，细胞外域)的多核苷酸序列。如果同源信号序列(即，天然il-4r或il13r的信号序列)不在核酸分子的构建中使用，则可使用另一信号序列，例如，pctus06/02951中描述的信号序列中的任一个。

通常，编码感兴趣的多肽(诸如il13r/il4r连续多肽)的核苷酸序列被插入至表达载体中，该表达载体适于在选择的宿主细胞中表达。

“载体”是可用于使dna序列从一个生物体转移至另一个生物体或可用于表达感兴趣的基因的质粒。载体通常包括复制起点和调控感兴趣的基因的表达的调控序列，且可以或可以不携带选择性标记基因，诸如抗生素抗性基因。载体适用于该载体待在其中表达的宿主细胞。当感兴趣的基因存在于载体中时，载体可称为“重组载体”。

“宿主细胞”是指可以是或已经是载体或分离的多核苷酸的接受者的细胞。宿主细胞可以是原核细胞或真核细胞。示例性真核细胞包括哺乳动物细胞，诸如灵长类或非灵长类动物细胞；真菌细胞，诸如酵母；植物细胞；和昆虫细胞。非限制性示例性哺乳动物细胞包括，但不限于，ns0细胞、细胞(crucell)、293细胞和cho细胞，及其衍生物，诸如293-6e、dg44、cho-s和cho-k细胞。宿主细胞包括单个宿主细胞的后代，且由于自然、偶然或故意的突变，所述后代不一定与原始亲本细胞完全相同(在形态或在基因组dna补体(complement)上)。宿主细胞包括在体内转染有编码本文提供的一个或多个氨基酸序列的一个或多个多核苷酸的细胞。

如本文所用的术语“分离的”是指已经与通常在自然界中发现或产生的组分中的至少一些分离的分子。例如，当多肽与产生该多肽的细胞的组分中的至少一些分离时，该多肽称为“分离的”。在表达后由细胞分泌多肽的情况下，将含有多肽的上清液与产生该多肽的细胞物理分离，被认为是在“分离”该多肽。类似地，当多核苷酸不是通常在自然界中发现的较大多核苷酸的一部分(诸如，例如，在dna多核苷酸的情况下，基因组dna或线粒体dna)，或在其中与产生该多核苷酸的细胞的组分中的至少一些分离时(例如，在rna多核苷酸的情况下)，该多核苷酸被称为“分离的”。因此，宿主细胞内的载体中含有的dna多核苷酸可被称为“分离的”。

在一些实施方案中，il13r/il4r连续多肽是使用色谱法分离的，诸如尺寸排阻色谱法、离子交换色谱法、蛋白a柱色谱法、疏水性相互作用色谱法和cht色谱法。

术语“标记”和“可检测的标记”意指与il13r/il4r连续多肽附接以使其可检测的部分。在一些实施方案中，该标记是可产生信号的可检测的标志物，所述信号可通过视觉或仪器方式检测，例如，并入放射性标记的氨基酸或附接至可通过标记的亲和素(例如，含有荧光标志物或酶活性的链霉亲和素，其可通过光学或比色方法来检测)检测到的生物素部分的多肽。用于多肽的标记的实例包括，但不限于，下列：放射性同位素或放射性核素(例如，³h、¹⁴c、³⁵s、⁹⁰y、⁹⁹tc、¹¹¹in、¹²⁵i、¹³¹i、¹⁷⁷lu、¹⁶⁶ho或¹⁵³sm)；色原体、荧光标记(例如，fitc、罗丹明、镧系元素荧光粉)，酶标记(例如，辣根过氧化物酶、萤光素酶、碱性磷酸酶)；化学发光标记；生物素基；由二级报告分子识别的预测定的多肽表位(例如，亮氨酸拉链对序列、二级抗体的结合位点、金属结合域、表位标签)；和磁性试剂，诸如钆螯合物。通常用于免疫测定的标记的代表性实例包括产生光的部分(例如，吖啶化合物)和产生荧光的部分，例如，荧光素。在这方面，该部分本身可以不被可检测地标记，但可以在与另一个部分反应后变得可检测。

il13r/il4r连续多肽作为诱骗受体陷阱

本发明的il13r/il4r连续多肽可以起到诱骗受体的作用，用于捕捉il13或il4并抑制它们与细胞表面上的il13r和il4r的相互作用。诱骗受体，诸如本发明的诱骗受体，以高亲和力和特异性识别它们的配体，但是在结构上不能进行信号传导。它们与野生型受体竞争配体结合并参与配体/受体相互作用，因此调控发挥功能的受体的活性或数目和/或受体下游的细胞活性。诱骗受体可以充当激动性配体的分子陷阱，且由此抑制配体诱导的受体激活。

如本文所用的“il13”是指从细胞中il13的表达和加工所产生的任何天然il13。除非另有指示，该术语包括来自任何脊椎动物(包括哺乳动物(诸如灵长类动物(例如，人和食蟹猴)和啮齿类动物(例如，小鼠和大鼠))和伴侣动物(例如，狗、猫和马))来源的il13。该术语还包括il13的天然存在的变体，例如，剪接变体或等位基因变体。

在一些实施方案中，犬il13包含seqidno:4的氨基酸序列。在一些实施方案中，猫il13包含seqidno:5的氨基酸序列。在一些实施方案中，马il13包含seqidno:6的氨基酸序列。

如本文所用的“il4”是指从细胞中il14的表达和加工产生的任何天然il4。除非另有指示，该术语包括来自任何脊椎动物(包括哺乳动物(诸如灵长类动物(例如，人和食蟹猴)和啮齿类动物(例如，小鼠和大鼠))和伴侣动物(例如，狗、猫和马))来源的il4。该术语还包括il4的天然存在的变体，例如，剪接变体或等位基因变体。

在一些实施方案中，犬il4包含seqidno:1的氨基酸序列。在一些实施方案中，猫il4包含seqidno:2的氨基酸序列。在一些实施方案中，马il4包含seqidno:3的氨基酸序列。

本发明提供作为治疗剂的il13r/il4r连续多肽。本发明的il13r/il4r连续多肽结合il13和/或il4，如本文更详细描述的，il13和/或il4已经被证明与过敏性疾病相关联。在多个实施方案中，il13r/il4r连续多肽可以以非常高的亲和力结合il13和il4。在多个实施方案中，il13r/il4r连续多肽可干扰il13和il4信号传导。

术语“亲和力”意指在分子(例如，受体)的单个结合位点与其结合配偶体(例如，配体)之间的非共价相互作用的强度总和。分子x对其配偶体y的亲和力通常可以由解离常数(kd)表示。亲和力可以通过本领域中已知的常用方法测量，诸如，例如，免疫印迹、elisakd、kinexa、生物膜层干扰测定法(bli)、或表面等离子体共振设备。

可互换地使用的术语“kd”、“kd”、“kd”或“kd值”是指受体融合物-配体相互作用的平衡解离常数。在一些实施方案中，融合分子对其配体的kd是通过根据供应商的说明书使用生物膜层干扰测定法使用生物传感器(诸如系统(pallfortebiollc,fremont,ca))来测量的。简言之，生物素化抗原结合到传感器尖端，并监测融合分子的结合90秒钟，并监测解离600秒钟。用于稀释和结合步骤的缓冲液是20mm磷酸、150mmnacl，ph7.2。减去仅缓冲液的空白曲线以校正任何漂移。使用fortebio数据分析软件将数据拟合为2:1结合模型，以测定结合速率常数(kon)、解离速率常数(koff)和kd。平衡解离常数(kd)计算为koff/kon的比率。术语“kon”是指分子x与其配偶体y结合的速率常数，且术语“koff”是指分子x或配偶体y从分子x/配偶体y复合物解离的速率常数。

术语与物质“结合”是本领域众所周知的术语，且测定此类结合的方法也是本领域众所周知的。如果分子与特定细胞或物质反应、结合，或具有对特定细胞或物质的亲和力，且所述反应、结合或亲和力可通过本领域中已知的一种或多种方法(诸如，例如，免疫印迹、elisakd、kinexa、生物膜层干扰测定法(bli)、表面等离子体共振设备或等)检测，则称该分子表现出“结合”。

“表面等离子体共振”表示一种光学现象，其可通过检测生物传感器基质中蛋白质浓度的变化来分析实时生物特异性相互作用，例如使用biacore^tm系统(biacoreinternationalab，gehealthcare公司，瑞典乌普萨拉和皮斯卡塔韦，n.j.)。对于进一步描述，参见jonsson等(1993)ann.biol.clin.51:19-26。

“生物膜层干扰测定法”是指一种光学分析技术，其分析从生物传感器尖端上的固定化蛋白质层和内部参考层反射的光的干涉图样。结合生物传感器尖端的分子的数目的变化导致干涉图样的转移，所述干涉图样的转移可以实时测量。用于生物膜层干扰测定法的非限制性示例性设备是系统(pallfortebiollc)。参见，例如，abdiche等,2008,anal.biochem.377:209-277。

在一些实施方案中，il13r/il4r连续多肽以以下通过生物膜层干扰测定法测量的解离常数(kd)结合犬il13和/或il4，猫il13和/或il4，或马il13和/或il4：小于5x10^-6m、小于1x10^-6m、小于5x10^-7m、小于1x10^-7m、小于5x10^-8m、小于1x10^-8m、小于5x10^-9m、小于1x10^-9m、小于5x10^-10m、小于1x10^-10m、小于5x10^-11m、小于1x10^-11m、小于5x10^-12m、或小于1x10^-12m。在一些实施方案中，il13r/il4r连续多肽以以下通过生物膜层干扰测定法测量的解离常数(kd)结合犬il13和/或il4、猫il13和/或il4、或马il13和/或il4：介于5x10^-6m和1x10^-6m之间、介于5x10^-6m和5x10^-7m之间、介于5x10^-6m和1x10^-7m之间、介于5x10^-6m和5x10^-8m之间、5x10^-6m和1x10^-8m、介于5x10^-6m和5x10^-9m之间、介于5x10^-6m和1x10^-9m之间、介于5x10^-6m和5x10^-10m之间、介于5x10^-6m和1x10^-10m之间、介于5x10^-6m和5x10^-11m之间、介于5x10^-6m和1x10^-11m之间、介于5x10^-6m和5x10^-12m之间、介于5x10^-6m和1x10^-12m之间、介于1x10^-6m和5x10^-7m之间、介于1x10^-6m和1x10^-7m之间、介于1x10^-6m和5x10^-8m之间、1x10^-6m和1x10^-8m之间、介于1x10^-6m和5x10^-9m之间、介于1x10^-6m和1x10^-9m之间、介于1x10^-6m和5x10^-10m之间、介于1x10^-6m和1x10^-10m之间、介于1x10^-6m和5x10^-11m之间、介于1x10^-6m和1x10^-11m之间、介于1x10^-6m和5x10^-12m之间、介于1x10^-6m和1x10^-12m之间、介于5x10^-7m和1x10^-7m之间、介于5x10^-7m和5x10^-8m之间、5x10^-7m和1x10^-8m之间、介于5x10^-7m和5x10^-9m之间、介于5x10^-7m和1x10^-9m之间、介于5x10^-7m和5x10^-10m之间、介于5x10^-7m和1x10^-10m之间、介于5x10^-7m和5x10^-11m之间、介于5x10^-7m和1x10^-11m之间、介于5x10^-7m和5x10^-12m之间、介于5x10^-7m和1x10^-12m之间、介于1x10^-7m和5x10^-8m之间、1x10^-7m和1x10^-8m之间、介于1x10^-7m和5x10^-9m之间、介于1x10^-7m和1x10^-9m之间、介于1x10^-7m和5x10^-10m之间、介于1x10^-7m和1x10^-10m之间、介于1x10^-7m和5x10^-11m之间、介于1x10^-7m和1x10^-11m之间、介于1x10^-7m和5x10^-12m之间、介于1x10^-7m和1x10^-12m之间、介于5x10^-8m和1x10^-8m之间、介于5x10^-8m和5x10^-9m之间、介于5x10^-8m和1x10^-9m之间、介于5x10^-8m和5x10^-10m之间、介于5x10^-8m和1x10^-10m之间、介于5x10^-8m和5x10^-11m之间、介于5x10^-8m和1x10^-11m之间、介于5x10^-8m和5x10^-12m之间、介于5x10^-8m和1x10^-12m之间、1x10^-8m和5x10^-9m之间、介于1x10^-8m和1x10^-9m之间、介于1x10^-8m和5x10^-10m之间、介于1x10^-8m和1x10^-10m之间、介于1x10^-8m和5x10^-11m之间、介于1x10^-8m和1x10^-11m之间、介于1x10^-8m和5x10^-12m之间、介于1x10^-8m和1x10^-12m之间、介于5x10^-9m和1x10^-9m之间、介于5x10^-9m和5x10^-10m之间、介于5x10^-9m和1x10^-10m之间、介于5x10^-9m和5x10^-11m之间、介于5x10^-9m和1x10^-11m之间、介于5x10^-9m和5x10^-12m之间、介于5x10^-9m和1x10^-12m之间、介于1x10^-9m和5x10^-10m之间、介于1x10^-9m和1x10^-10m之间、介于1x10^-9m和5x10^-11m之间、介于1x10^-9m和1x10^-11m之间、介于1x10^-9m和5x10^-12m之间、介于1x10^-9m和1x10^-12m之间、介于5x10^-10m和1x10^-10m之间、介于5x10^-10m和5x10^-11m之间、介于1x10^-10m和5x10^-11m之间、1x10^-10m和1x10^-11m之间、介于1x10^-10m和5x10^-12m之间、介于1x10^-10m和1x10^-12m之间、介于5x10^-11m和1x10^-12m之间、介于5x10^-11m和5x10^-12m之间、介于5x10^-11m和1x10^-12m之间、介于1x10^-11m和5x10^-12m之间或介于1x10^-11m和1x10^-12m之间。在一些实施方案中，il13r/il4r连续多肽结合犬il13和/或il4、猫il13和/或il4、和/或马il13和/或il4。

“减少”或“抑制”意指与参考相比降低、减少或阻止活性、功能或数量。在一些实施方案中，“减少”或“抑制”是指导致整体降低20％或更大的能力。在一些实施方案中，“减少”或“抑制”是指导致整体降低50％或更大的能力。在一些实施方案中，“减少”或“抑制”是指导致整体降低75％、85％、90％、95％或更大的能力。在一些实施方案中，相对于相同时间段内的对照剂量(诸如安慰剂)，在一段时间内抑制或减少上述量。如本文所用的“参考”是指用于比较目的的任何样品、标准品或水平。参考可以从健康或未患病的样品中获得。在一些实例中，参考是从伴侣动物的未患病的或未治疗的样品中获得的。在一些实例中，参考是从特定物种的一个或多个健康动物中获得的，所述健康动物不是正在检测或治疗的动物。

如本文所用的术语“实质上减少”表示数值和参考数值之间的足够高程度的减少，使得本领域技术人员将认为这两个值之间的差异在由所述值测量的生物学特性的范围内有统计显著性。在一些实施方案中，相较于参考值，实质上减少的数值减少了大于约10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、60％、70％、80％、90％、或100％中的任一个。

在一些实施方案中，相较于在不存在融合分子的情况下的il13和/或il4信号传导，il13r/il4r连续多肽可使伴侣动物物种中il13和/或il4信号传导减少至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、或100％。在一些实施方案中，信号传导是通过il4依赖的tf-1细胞增殖的减少测量的。在一些实施方案中，il13和/或il4信号传导的减少或增殖的减少介于10％和15％之间、介于10％和20％之间、介于10％和25％之间、介于10％和30％之间、介于10％和35％之间、介于10％和40％之间、介于10％和45％之间、介于10％和50％之间、介于10％和60％之间、介于10％和70％之间、介于10％和80％之间、介于10％和90％之间、介于10％和100％之间、介于15％和20％之间、介于15％和25％之间、介于15％和30％之间、介于15％和35％之间、介于15％和40％之间、介于15％和45％之间、介于15％和50％之间、介于15％和60％之间、介于15％和70％之间、介于15％和80％之间、介于15％和90％之间、介于15％和100％之间、介于20％和25％之间、介于20％和30％之间、介于20％和35％之间、介于20％和40％之间、介于20％和45％之间、介于20％和50％之间、介于20％和60％之间、介于20％和70％之间、介于20％和80％之间、介于20％和90％之间、介于20％和100％之间、介于25％和30％之间、介于25％和35％之间、介于25％和40％之间、介于25％和45％之间、介于25％和50％之间、介于25％和60％之间、介于25％和70％之间、介于25％和80％之间、介于25％和90％之间、介于25％和100％之间、介于30％和35％之间、介于30％和40％之间、介于30％和45％之间、介于30％和50％之间、介于30％和60％之间、介于30％和70％之间、介于30％和80％之间、介于30％和90％之间、介于30％和100％之间、介于35％和40％之间、介于35％和45％之间、介于35％和50％之间、介于35％和60％之间、介于35％和70％之间、介于35％和80％之间、介于35％和90％之间、介于35％和100％之间、介于40％和45％之间、介于40％和50％之间、介于40％和60％之间、介于40％和70％之间、介于40％和80％之间、介于40％和90％之间、介于40％和100％之间、介于45％和50％之间、介于45％和60％之间、介于45％和70％之间、介于45％和80％之间、介于45％和90％之间、介于45％和100％之间、介于50％和60％之间、介于50％和70％之间、介于50％和80％之间、介于50％和90％之间、介于50％和100％之间、介于60％和70％之间、介于60％和80％之间、介于60％和90％之间、介于60％和100％之间、介于70％和80％之间、介于70％和90％之间、介于70％和100％之间、介于80％和90％之间、介于80％和100％之间或介于90％和100％之间。

药物组合物

术语“药物配制剂”和“药物组合物”是指以允许一种或多种有效成分的生物活性有效的这样的形式且不包含对施用该配制剂的受试者有不可接受的毒性的另外组分的制剂。

“药学上可接受的载剂”是指供与治疗剂一起使用并一起组成“药物组合物”用于施用至受试者的本领域常规的无毒固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、包封材料(encapsulatingmaterial)、配制辅料或载剂。药学上可接受的载剂在所采用的剂量和浓度下对接受者无毒，且与配制剂的其它成分相兼容。药学上可接受的载剂适于所采用的配制剂。药学上可接受的载剂的实例包括氧化铝；硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白质，诸如人血清白蛋白，犬或其它动物白蛋白；缓冲液诸如磷酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、氨丁三醇缓冲液或hepes缓冲液；甘氨酸；山梨酸；山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物；水；盐或电解质，诸如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅或三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质；聚乙二醇；蔗糖；甘露醇；或氨基酸，包括，但不限于精氨酸。

药物组合物可以以冻干的形式保存。因此，在一些实施方案中，制备工艺包括冻干步骤。然后，在施用至狗、猫或马之前，冻干的组合物可以被再配制为通常适用于胃肠外施用的水性组合物。在其它实施方案中，特别是融合分子对热和氧化变性高度稳定的情况，药物组合物可以以液体保存，即，作为水性组合物，其可以直接地或在合适的稀释情况下施用至狗、猫或马。冻干的组合物可以用注射用无菌水(wfi)复原。可包括抑菌剂，例如苯甲醇。因此，本发明提供固体或液体形式的药物组合物。

当施用时，药物组合物的ph的范围可以为约ph5至约ph8。如果本发明的组合物待用于治疗目的，则它们是无菌的。无菌性可以通过本领域中已知的若干种方法中的任何一种来实现，包括通过无菌过滤膜(例如，0.2微米的膜)过滤。在有抗细菌剂或无抗细菌剂的情况下，可维持无菌性。

il13r/il4r连续多肽和药物组合物的用途

该il13r/il4r连续多肽或包含本发明的il13r/il4r连续多肽的药物组合物可有用于治疗il13-和/或il4诱导的病况。如本文所用的，“il13或il4诱导的病况”意指与il13或il4的升高的水平或改变的分布相关联的，由il13或il4的升高的水平或改变的分布导致的，或由il13或il4的升高的水平或改变的分布表征的疾病。此类il13和/或il4诱导的病况包括，但不限于，瘙痒病或过敏性疾病。在一些实施方案中，il13和/或il4诱导的病况是特应性皮炎、瘙痒症、哮喘、银屑病、硬皮症或湿疹。il13或il4诱导的病况可在伴侣动物(包括，但不限于犬、猫或马)中表现。

如本文所用的，“治疗”是获得有益或期望的临床结果的方法。如本文所用的，“治疗”涵盖针对哺乳动物(包括伴侣动物)中疾病的治疗剂的任何施用或应用。出于本公开的目的，有益或期望的临床结果包括，但不限于，以下中任何一种或多种：一种或多种症状的减轻、疾病程度的缩减、预防或延迟疾病的传播、预防或延迟疾病的复发、延迟或减慢疾病的进展、疾病状态的改善、抑制疾病或疾病的进展、抑制或减慢疾病或其进展、阻止其发展、和缓解(无论是部分还是全部)。“治疗”还包括减少增生性疾病的病理结果。本文提供的方法预期治疗的这些方面中的任何一种或多种。与上述一致，术语治疗不需要百分之一百去除疾病的所有方面。

在一些实施方案中，可根据本文的方法利用il13r/il4r连续多肽或包含il13r/il4r连续多肽的药物组合物以治疗il13或il4诱导的病况。在一些实施方案中，il13r/il4r连续多肽或药物组合物被施用至伴侣动物(诸如犬、猫或马)以治疗il13和il4诱导的病况。

物质/分子、激动剂或拮抗剂的“治疗有效量”可根据因素诸如待治疗的疾病的类型、疾病状态、疾病的严重性和过程、治疗目的的类型、任何先前治疗、临床史、对既往治疗的应答、主治兽医的酌处权、动物的年龄、性别和体重、和物质/分子、激动剂或拮抗剂在动物中引发期望的应答的能力而变化。治疗有效量也是其中物质/分子、激动剂或拮抗剂的治疗有益作用超过任何毒性或有害作用的量。治疗有效量可以一次或多次施用来递送。治疗有效量是指以必要的剂量和在必要的时间段内有效实现预期的治疗或预防结果的量。

在一些实施方案中，il13r/il4r连续多肽或包含il13r/il4r连续多肽的药物组合物胃肠外施用，通过皮下施用、静脉内输注或肌肉内注射。在一些实施方案中，il13r/il4r连续多肽或包含il13r/il4r连续多肽的药物组合物以推注或在一段时间内连续输注来施用。在一些实施方案中，il13r/il4r连续多肽或包含il13r/il4r连续多肽的药物组合物通过肌肉内、腹膜内、脑脊髓内、皮下、动脉内、滑膜内、鞘内或吸入途径施用。

本文所述的il13r/il4r连续多肽可以以每剂量0.1mg/kg体重至100mg/kg体重的范围的量施用。在一些实施方案中，抗il13/il4融合物可以以每剂量0.5mg/kg体重至50mg/kg体重的范围的量施用。在一些实施方案中，抗il13/il4融合物可以以每剂量1mg/kg体重至10mg/kg体重的范围的量施用。在一些实施方案中，融合分子可以以0.5mg/kg体重至100mg/kg体重的范围、1mg/kg体重至100mg/kg体重的范围，5mg/kg体重至100mg/kg体重的范围、10mg/kg体重至100mg/kg体重的范围、20mg/kg体重至100mg/kg体重的范围、50mg/kg体重至100mg/kg体重的范围、1mg/kg体重至10mg/kg体重的范围、5mg/kg体重至10mg/kg体重的范围、0.5mg/kg体重至10mg/kg体重的范围、或5mg/kg体重至50mg/kg体重的范围的量施用。

il13r/il4r连续多肽或包含il13r/il4r连续多肽的药物组合物可以一次或通过一系列治疗施用于伴侣动物。例如，il13r/il4r连续多肽或包含il13r和il4r的药物组合物可以施用至少一次、多于一次、至少两次、至少三次、至少四次、或至少五次。

在一些实施方案中，该剂量每周施用一次持续至少两个或三个连续周，且在一些实施方案中，此治疗周期重复两次或更多次，任选地分布在一周或多周的不治疗中。在其它实施方案中，治疗有效剂量每天施用一次持续两个至五个连续天，且在一些实施方案中，此治疗周期重复两次或更多次，任选地分布在一天或多天或多周的不治疗中。

与一种或多种另外的治疗剂“组合”施用包括同时的(同时发生的)和连续的或以任何次序顺序施用。术语“同时发生地”在本文中用于指施用两种或更多种治疗剂，在至少部分的施用在时间上重叠或相对于另一治疗剂的施用，一种治疗剂的施用落在短时间段内。例如，该两种或更多种治疗剂在不超过规定的分钟数的时间间隔下施用。术语“顺序地”在本文中用于指施用两种或更多种治疗剂，其中在施用一种或多种其它药剂停止之后继续施用一种或多种药剂的情况，或其中在施用一种或多种其它药剂之前开始施用一种或多种药剂。例如，该两种或更多种治疗剂的施用是在施用多于规定的分钟数的时间间隔下施用的。如本文所用的，“连同”是指除了另一治疗形式之外的一种治疗形式的施用。同样地，“连同”是指在对动物的另一治疗形式的施用之前、期间或之后，一个治疗形式的施用。

在一些实施方案中，所述方法包括将il13r/il4r连续多肽或包含il13r/il4r连续多肽的药物组合物与jak抑制剂、pi3k抑制剂、akt抑制剂或mapk抑制剂组合施用。在一些实施方案中，所述方法包括将il13r/il4r连续多肽或包含il13r/il4r连续多肽的药物组合物与抗il17抗体、抗tnfα抗体、抗cd20抗体、抗cd19抗体、抗cd25抗体、抗il31抗体、抗il23抗体、抗ige抗体、抗cd11α抗体、抗il6r抗体、抗α4-整合素抗体、抗il12抗体、抗il1β抗体或抗blys抗体组合施用。

本文提供了在许可结合il13或il4的条件下，将细胞暴露于il13r/il4r连续多肽或包含il13r/il4r连续多肽的药物组合物的方法。在一些实施方案中，所述细胞离体暴露于il13r/il4r连续多肽或药物组合物。在一些实施方案中，所述细胞在体内暴露于il13r/il4r连续多肽或药物组合物。在一些实施方案中，细胞暴露于il13r/il4r连续多肽。在一些实施方案中，在许可融合分子与细胞外il13或il4结合的条件下，细胞暴露于il13r/il4r连续多肽或药物组合物。在一些实施方案中，细胞可通过通过本文所述的施用方法中的任何一种或多种(包括但不限于腹膜内、肌肉内、静脉内注射至受试者中)在体内暴露于il13r/il4r连续多肽或药物组合物。在一些实施方案中，可通过将细胞暴露于包含融合分子或药物组合物的培养基而使所述细胞离体暴露于il13r/il4r连续多肽或药物组合物。在一些实施方案中，在将细胞暴露于包含融合分子或药物组合物的培养基之前，使用本领域技术人员理解的任意数量的方法(诸如电穿孔细胞或将细胞暴露于含有氯化钙的溶液中)来影响细胞膜的通透性。

在一些实施方案中，暴露导致细胞的il13或il4信号传导功能的降低。在一些实施方案中，相较于在不存在il13r/il4r连续多肽的情况下il13或il4信号传导功能，il13r/il4r连续多肽可将细胞中il13或il4信号传导减少至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、或100％。在一些实施方案中，il13或il4信号传导的减少或tf-1增殖的减少介于10％和15％之间、介于10％和20％之间、介于10％和25％之间、介于10％和30％之间、介于10％和35％之间、介于10％和40％之间、介于10％和45％之间、介于10％和50％之间、介于10％和60％之间、介于10％和70％之间、介于10％和80％之间、介于10％和90％之间、介于10％和100％之间、介于15％和20％之间、介于15％和25％之间、介于15％和30％之间、介于15％和35％之间、介于15％和40％之间、介于15％和45％之间、介于15％和50％之间、介于15％和60％之间、介于15％和70％之间、介于15％和80％之间、介于15％和90％之间、介于15％和100％之间、介于20％和25％之间、介于20％和30％之间、介于20％和35％之间、介于20％和40％之间、介于20％和45％之间、介于20％和50％之间、介于20％和60％之间、介于20％和70％之间、介于20％和80％之间、介于20％和90％之间、介于20％和100％之间、介于25％和30％之间、介于25％和35％之间、介于25％和40％之间、介于25％和45％之间、介于25％和50％之间、介于25％和60％之间、介于25％和70％之间、介于25％和80％之间、介于25％和90％之间、介于25％和100％之间、介于30％和35％之间、介于30％和40％之间、介于30％和45％之间、介于30％和50％之间、介于30％和60％之间、介于30％和70％之间、介于30％和80％之间、介于30％和90％之间、介于30％和100％之间、介于35％和40％之间、介于35％和45％之间、介于35％和50％之间、介于35％和60％之间、介于35％和70％之间、介于35％和80％之间、介于35％和90％之间、介于35％和100％之间、介于40％和45％之间、介于40％和50％之间、介于40％和60％之间、介于40％和70％之间、介于40％和80％之间、介于40％和90％之间、介于40％和100％之间、介于45％和50％之间、介于45％和60％之间、介于45％和70％之间、介于45％和80％之间、介于45％和90％之间、介于45％和100％之间、介于50％和60％之间、介于50％和70％之间、介于50％和80％之间、介于50％和90％之间、介于50％和100％之间、介于60％和70％之间、介于60％和80％之间、介于60％和90％之间、介于60％和100％之间、介于70％和80％之间、介于70％和90％之间、介于70％和100％之间、介于80％和90％之间、介于80％和100％之间、或介于90％和100％之间。

本文提供了使用一种或多种il13r/il4r连续多肽和多核苷酸用于检测、诊断和监测il13或il4诱导的病况的方法。本文提供了确定伴侣动物是否会对il13r/il4r连续多肽疗法响应的方法。在一些实施方案中，所述方法包括使用il13r/il4r连续多肽来检测所述动物是否具有表达il13或il4的细胞。在一些实施方案中，检测的方法包括使样品与抗体、多肽或多核苷酸接触，并测定结合的水平是否不同于参考或比较样品(诸如对照品)。在一些实施方案中，所述方法可有用于测定本文所述的il13r/il4r连续多肽是否是对于受试者动物的适当治疗。

在一些实施方案中，所述样品是生物样品。术语“生物样品”意指来自活物或先前活物的一定量的物质。在一些实施方案中，所述生物样品是细胞或细胞/组织裂解物。在一些实施方案中，所述生物样品包括，但不限于，血液(例如，全血)、血浆、血清、尿液、滑液和上皮细胞。

在一些实施方案中，所述细胞或细胞/组织裂解物与il13r/il4r连续多肽接触，且测定il13r/il4r连续多肽与该细胞之间的结合。当测试细胞与相同组织类型的参考细胞相比显示出结合活性时，这可能指示受试者将从il13r/il4r连续多肽的治疗中受益。在一些实施方案中，测试细胞来自伴侣动物的组织。

可使用本领域中已知的用于检测特异性抗体-抗原结合的多种方法。可进行的示例性免疫测定包括荧光偏振免疫测定(fpia)、荧光免疫测定(fia)、酶免疫测定(eia)、浊度抑制免疫测定(nia)、酶联免疫吸附测定(elisa)和放射免疫测定(ria)。指示部分或标签基团可以连接至主题抗体，且经选择以满足该方法的各种用途的需要，所述用途通常由测定设备的可用性和相容的免疫测定程序指示。适当的标签包括，不限于，放射性核素(例如¹²⁵i、¹³¹i、³⁵s、³h或³²p)，酶(例如，碱性磷酸酶、辣根过氧化物酶、萤光素酶或p-半乳糖苷酶)、荧光部分或蛋白质(例如，荧光素、若丹明、藻红蛋白、gfp或bfp)或发光部分(例如，由quantumdotcorporation,paloalto,calif.供应的qdottm纳米粒子)。用于进行上述多种免疫测定的一般技术是本领域普通技术人员已知的。

出于诊断的目的，il13r/il4r连续多肽可以用可检测的部分标记，所述可检测的部分包括但不限于放射性同位素、荧光标签和本领域中已知的多种酶底物标签。将标签缀合至多肽的方法是本领域中已知的。在一些实施方案中，il13r/il4r连续多肽并不需要被标记，且其存在可被检测到，例如，使用结合il13r/il4r连续多肽的抗体检测。在一些实施方案中，il13r/il4r连续多肽可在任何已知的测定方法(诸如竞争性结合测定法，直接和间接夹心测定法和免疫沉淀测定法)中采用。zola,monoclonalantibodies:amanualoftechniques,pp.147-158(crcpress,inc.1987)。抗il13和il4抗体和多肽还可用于体内诊断测定法，诸如体内成像。通常，抗体或多肽是用放射性核素(诸如¹¹¹in、⁹⁹tc、¹⁴c、¹³¹i、¹²⁵i、³h或任何其它放射性核素标签，包括本文概述的放射性核素)标记的，使得可使用免疫闪烁扫描法来定位感兴趣的细胞或组织。使用本领域中众所周知的技术，il13r/il4r连续多肽还可在病理学中用作染色试剂。

在一些实施方案中，il13r/il4r连续多肽用于诊断剂，且il13r/il4r连续多肽用作治疗剂。在一些实施方案中，第一和第二il13r/il4r连续多肽是不同的。

以下实例阐明本公开的具体方面，且不旨在以任何方式限制本公开。

实施例

实施例1

犬il4和il13的表达和纯化

合成编码在c末端上具有多his标签的犬il13蛋白(seqidno:4)的核苷酸序列，并克隆至哺乳动物表达载体中且转染至293细胞或chos。相同的方法用于克隆和表达编码在c末端具有多his标签的犬il4蛋白(seqidno:1)的核苷酸序列。

收集并过滤含有犬il13蛋白质的上清液。使用ni-nta柱(蛋白a亲和树脂，repligen)亲和纯化犬il13。相同的方法用于纯化犬il4。

实施例2

il13r和il4r的细胞外域

鉴定犬、猫和马il4r的负责结合犬、猫和马il4和/或il13的细胞外域，且限定界限。犬il4r、猫il4r和马il4r的全长细胞外域被分别鉴定为seqidno:23、seqidno:25和seqidno:27。被要求保留生物活性的犬il4r、猫il4r和马il4r的细胞外域片段被分别鉴定为seqidno:33、seqidno:35和seqidno:37。

鉴定犬、猫和马il13r的负责结合犬、猫和马il4和/或il13的细胞外域，且限定界限。犬il13r、猫il13r和马il13r的全长细胞外域被分别鉴定为seqidno:22、seqidno:24和seqidno:26。被要求保留生物活性的犬il13r、猫il13r和马il13r的细胞外域片段被分别鉴定为seqidno:32、seqidno:34和seqidno:36。

犬il13r(seqidno:22的位置18处)、猫il13r(seqidno:24的位置18处)和马il13r(seqidno:26的位置18处)中的未配对的半胱氨酸(cys)在信息上被鉴定并基于3-d建模被确定为嵌入的(未暴露的)。未配对的半胱氨酸不太可能形成二硫键，并且聚集的可能性很低。因此，未引入此cys残基的定点诱变。

实施例3

来自cho细胞的犬il13r/il4r连续多肽的表达和纯化

设计编码与fciggb连接的犬il13r/il4r连续多肽的具有信号序列的核苷酸序列。对于连续多肽“il13r-il4r-iggb”(seqidno:20)，il13r(seqidno:22)的细胞外域在il4r(seqidno:23)的细胞外域之前。对于连续多肽il4r-il13r-iggb(seqidno:21)，il4r的细胞外域在il13r的细胞外域之前。

化学合成该这些核苷酸序列，并插入至适用于转染至cho宿主细胞中的表达载体中。在转染至cho细胞后，从细胞中分泌融合蛋白质。例如，通过一步蛋白a柱色谱法来纯化融合蛋白质。

il13r-il4r-iggb和il4r-il13r-iggb中的每个均可以表达和在单个步骤中用蛋白a柱或其它色谱方法(诸如离子交换柱色谱法、疏水性相互作用柱色谱法、混合模式柱色谱法(诸如cht)或多形式模式柱色谱法(诸如captommc))纯化。可以应用低ph或其他病毒灭活和病毒去除步骤。纯化的蛋白可以与赋形剂混合，并通过过滤灭菌以制备本发明的药物组合物。药物组合物可以以足以结合和/或抑制il13和/或il4的量被施用至具有特应性皮炎或哮喘的狗。

然后，载体用于使用freestylemax^tm转染试剂(lifetechnologies)在cho-s细胞中进行半工业规模的转染。通过澄清条件培养基收获上清液。用单程蛋白a色谱法步骤纯化蛋白质，并用于进一步研究。

实施例4

il13和il4结合活性的证明

此实施例证明il13r-il4r-iggb(seqidno:20)和il4r-il13r-iggb(seqidno:21)二者以治疗活性必需的动力学结合犬il4和il13。

如下使用生物传感器octet进行结合分析。简要地，将犬il4(使用293细胞产生的)生物素化。通过广泛的透析从生物素化的il4中去除游离的未反应的生物素。生物素化的犬il4被捕获在链霉亲和素传感器尖端。监测与多个浓度(12、16和44nm)的il13r-il4r-iggb(seqidno:20)结合的il4持续九十秒。监测解离持续600秒。减去仅缓冲液的空白曲线以校正任何漂移。使用fortebiotm数据分析软件将数据拟合为1:1结合模型以测定kon、koff和kd。用于稀释和所有结合步骤的缓冲液为：20mm磷酸盐、150mmnacl，ph7.2。il13r-il4r-iggb和配体il4的kd为8x10^-11。

监测与多个浓度(40.7和140nm)的il4r-il13r-iggb(seqidno:21)结合的犬il4持续九十秒。监测解离持续600秒。减去仅缓冲液的空白曲线以校正任何漂移。使用fortebio^tm数据分析软件将数据拟合为为1:1结合模型以测定kon、koff和kd。用于稀释和所有结合步骤的缓冲液为：20mm磷酸盐、150mmnacl，ph7.2。il4r-il13r-iggb和配体il4的kd为1.1x10^-11。

从293细胞中表达并纯化具有c端多his标签的犬il4和犬il13。ez-linknhs-lc-生物素是从thermoscientific(cat.#21336)获得的，且链霉亲和素生物传感器是从fortebio(cat.#18-509)获得的。

进行与il13r-il4r-iggb(seqidno:20)的il4和il13顺序结合实验。生物素化的犬il13r-il4r-iggb被捕获在链霉亲和素传感器尖端。使用pbs中浓度为30μg/ml的il4和il13将犬il13r-il4r-iggb暴露于(1)犬il4随后为il13或(2)犬il13随后为il14(图1)。该实验证明了一旦il13r-il4r-iggb结合il13，它不可结合il4，且一旦结合il4，其结合il13的能力减少。

进行与il4r-il13r-iggb(seqidno:21)的il4和il13顺序结合实验。生物素化犬il4r-il13r-iggb被捕获在链霉亲和素传感器尖端。使用pbs中30μg/ml的il4和il13的浓度将犬il4r-il13r-iggb暴露于(1)随后为il13的犬il4或(2)随后为il14的犬il13(图2)。这些实验证明了一旦il4r-il13r-iggb结合il13，它可以不结合il4，且一旦结合il4，其结合il13的能力降低。

il13r-il4r-iggb和il4r-il13r-iggb与il4或il13的紧密结合被认为是由于il4r和il13r二者做出的同时结合贡献。

实施例5

犬il4r-il13r-fc(sink)的细胞功能活性

tf1细胞(atcc猫#crl-2003)，其是在细胞表面上表达内源性白介素4受体的人红白血病细胞系，用于增殖测定。在补充有热灭活的10％牛胎血清(sigma，cat#2868)和2nm/ml人gm-csf(r&d系统，登记号215-gm-010)的rpmi1640(gibco，登记号11875)中在对数生长期下生长的细胞用于该测定。用pbs洗涤细胞两次，并在无gm-csf的以上培养基中重悬。将每孔20,000个细胞铺在96孔板(corning，登记号3610)中。在一系列稀释下添加犬il4r-il13r-fc(sink)，随后以50ng/ml添加犬il4(sinobiologicalinc，登记号70021-dnae-5)。在37℃，5％co2以100μl的总体积孵育细胞48小时。在孵育结束时细胞在室温下冷却，并通过使用发光细胞活力测定(promega，cat#g7570)测量细胞atp含量来测定增殖/变异性。

在此测定中，添加100μl预混合的试剂a和b至每孔。在定轨振荡器上振荡2分钟后，裂解细胞。在细胞中存在mg2+和atp的情况下，通过萤光素酶催化萤光素的单加氧反应，这导致与细胞中atp量成比例的发光信号的生成。atp的量与培养物中存在的细胞数目成正比例。在室温下孵育板10分钟以稳定发光信号，并使用synergyht微板读数器(biotek，winooski，vt)检测发光。

使用4参数逻辑拟合来分析数据，且ic50为2.0nm。参见图3。

序列表

<110>金德雷德生物科学股份有限公司

<120>用于兽医用途的il4/il13受体分子

<130>01157-0008-00pct

<150>us62/488,509

<151>2017-04-21

<160>49

<170>patentin版本3.5

<210>1

<211>131

<212>prt

<213>狼

<400>1

metglyleuthrserglnleuileprothrleuvalcysleuleuala

151015

leuthrserthrphevalhisglyhisasnpheasnilethrilelys

202530

gluileilelysmetleuasnileleuthralaargasnaspsercys

354045

metgluleuthrvalaspvalphethralaprolysasnthrserasp

505560

lysgluilephecysargalaalathrvalleuargglniletyrthr

65707580

hisasncysserasnargtyrleuargglyleutyrargasnleuser

859095

sermetalaasnlysthrcyssermetasngluilelyslysserthr

100105110

leulysasppheleugluargleulysvalilemetglnlyslystyr

115120125

tyrarghis

130

<210>2

<211>132

<212>prt

<213>家猫

<400>2

metaspleuthrserglnleuileproalaleuvalcysleuleuala

151015

phethrserthrphevalhisglyglnasnpheasnasnthrleulys

202530

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354045

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505560

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65707580

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859095

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100105110

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115120125

tyrserlyshis

130

<210>3

<211>137

<212>prt

<213>马

<400>3

metglyleuthrtyrglnleuileproalaleuvalcysleuleuala

151015

cysthrserasnpheileglnglycyslystyraspilethrleugln

202530

gluileilelysthrleuasnasnleuthraspglylysglylysasn

354045

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505560

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65707580

tyrlysarghisaspargserleuilelysglucysleuserglyleu

859095

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100105110

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115120125

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130135

<210>4

<211>131

<212>prt

<213>狼

<400>4

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151015

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202530

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354045

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505560

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65707580

thrglnargmetleulysalaleucysserglnlysproalaalagly

859095

glnilesersergluargserargaspthrlysilegluvalilegln

100105110

leuvallysasnleuleuthrtyrvalargglyvaltyrarghisgly

115120125

asnphearg

130

<210>5

<211>183

<212>prt

<213>家猫

<400>5

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151015

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202530

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354045

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<212>prt

<213>人工序列

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alaserproasncysthrleuargtyrpheserhispheaspasnlys

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proleuthrserhisvallysproaspproprohisilelysargleu

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glualaleuhisasnhistyrthrlysthraspilesergluserleu

740745750

glylys

<210>32

<211>305

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>犬微型-il13recd

<400>32

glnproprovalthrasnleuservalservalgluasnleucysthr

151015

valiletrpthrtrpaspproprogluglyalaserproasncysthr

202530

leuargtyrpheserhispheaspasnlysglnasplyslysileala

354045

progluthrhisargserlysgluvalproleuasngluargilecys

505560

leuglnvalglyserglncysserthrasngluseraspasnproser

65707580

ileleuvalglulyscysthrproproprogluglyaspprogluser

859095

alavalthrgluleuglncysvaltrphisasnleusertyrmetlys

100105110

cysthrtrpleuproglyargasnthrserproaspthrasntyrthr

115120125

leutyrtyrtrphisserserleuglylysileleuglncysgluasp

130135140

iletyrarggluglyglnhisileglycysserphealaleuthrasn

145150155160

leulysaspserserphegluglnhisservalglnilevalvallys

165170175

aspasnalaglylysileargproserpheasnilevalproleuthr

180185190

serhisvallysproaspproprohisilelysargleuphephegln

195200205

asnglyasnleutyrvalglntrplysasnproglnasnphetyrser

210215220

argcysleusertyrglnvalgluvalasnasnserglnthrgluthr

225230235240

asnaspilephetyrvalgluglualalyscysglnasnsergluphe

245250255

gluglyasnleugluglythrilecysphemetvalproglyvalleu

260265270

proaspthrleuasnthrvalargileargvalargthrasnlysleu

275280285

cystyrgluaspasplysleutrpserasntrpserglnalametser

290295300

ile

305

<210>33

<211>184

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>犬微型-il4recd

<400>33

lysvalleuhisgluprosercyspheserasptyrileserthrser

151015

valcysglntrplysmetasphisprothrasncysseralagluleu

202530

argleusertyrglnleuaspphemetglysergluasnhisthrcys

354045

valprogluasnarggluaspservalcysvalcyssermetproile

505560

aspaspalavalglualaaspvaltyrglnleuaspleutrpalagly

65707580

glnglnleuleutrpserglyserpheglnproserlyshisvallys

859095

proargthrproglyasnleuthrvalhisproasnileserhisthr

100105110

trpleuleumettrpthrasnprotyrprothrgluasnhisleuhis

115120125

sergluleuthrtyrmetvalasnvalserasnaspasnaspproglu

130135140

aspphelysvaltyrasnvalthrtyrmetglyprothrleuargleu

145150155160

alaalaserthrleulysserglyalasertyrseralaargvalarg

165170175

alatrpalaglnthrtyrasnser

180

<210>34

<211>305

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>猫微型-il13recd

<400>34

glnproprovalthrasnleuservalservalgluasnleucysthr

151015

valiletrpthrtrpaspproprogluglyalaserproasncysthr

202530

leuargtyrpheserhispheaspasnlysglnasplyslysileala

354045

progluthrhisargserlysgluvalproleuasngluargilecys

505560

leuglnvalglyserglncysserthrasngluseraspasnproser

65707580

ileleuvalglulyscysthrproproprogluglyaspprogluser

859095

alavalthrgluleuglncysvaltrphisasnleusertyrmetlys

100105110

cysthrtrpleuproglyargasnthrserproaspthrasntyrthr

115120125

leutyrtyrtrphisserserleuglylysileleuglncysgluasn

130135140

iletyrarggluglyglnhisileglycysserphealaleuthrasn

145150155160

leulysaspserserphegluglnhisservalglnilevalvallys

165170175

aspasnalaglylysileargproserpheasnilevalproleuthr

180185190

serhisvallysproaspproprohisilelysargleuphephegln

195200205

asnglyasnleutyrvalglntrplysasnproglnasnphetyrser

210215220

argcysleusertyrglnvalgluvalasnasnserglnthrgluthr

225230235240

hisaspilephetyrvalgluglualalyscysglnasnsergluphe

245250255

gluglyasnleugluglythrilecysphemetvalproglyileleu

260265270

proaspthrleuasnthrvalargileargvalargthrasnlysleu

275280285

cystyrgluaspaspargleutrpserasntrpserglnalametser

290295300

ile

305

<210>35

<211>266

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>猫微型-il4recd

<400>35

lysvalleuargalaprothrcyspheserasptyrpheserthrser

151015

valcysglntrpasnmetaspalaprothrasncysseralagluleu

202530

argleusertyrglnleuasnphemetglysergluasnargthrcys

354045

valprogluasnglygluglyalaalacysalacyssermetleumet

505560

aspaspphevalglualaaspvaltyrglnleuhisleutrpalagly

65707580

thrglnleuleutrpserglyserphelysproserserhisvallys

859095

proargalaproglyasnleuthrvalhisproasnvalserhisthr

100105110

trpleuleuargtrpserasnprotyrproprogluasnhisleuhis

115120125

alagluleuthrtyrmetvalasnilesersergluaspaspprothr

130135140

aspvalservalcysalaserglypheleucyshisleuleuglyleu

145150155160

argargvalgluthrglyalaproglyalaargleuproprotrpleu

165170175

cysalaproargproargargvalproglyserglncysalavalile

180185190

sercyscysargtrpvalleuilealaleuthrserargglyglyarg

195200205

trpargleuthrproglyleuargserglnthrargtyrvalserval

210215220

alagluglyleupheglyalathrproargvalleucysproglythr

225230235240

glnalaglyleualaseralaalaarggluglnmetserproasppro

245250255

seralaphehisserileasptyrglupro

260265

<210>36

<211>305

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>马微型-il13recd

<400>36

glnproprovalthrasnleuservalservalgluasnleucysthr

151015

valiletrpthrtrpasnproprogluglyvalserproasncysser

202530

leutrptyrpheserhispheglyasnlysglnasplyslysileala

354045

progluthrhisargserlysgluvalproleuasngluargilecys

505560

leuglnvalglyserglncysserthrasngluseraspasnproser

65707580

ileleuvalglulyscysileserproprogluglyaspprogluser

859095

alavalthrgluleuglncysvaltrphisasnleusertyrmetlys

100105110

cysthrtrpleuproglylysasnalaserproaspthrasntyrthr

115120125

leutyrtyrtrphisserserleuglylysileleuglncysgluasp

130135140

iletyrarggluglyglnhisileglycysserphealaleuthrglu

145150155160

vallysaspserilephegluglnhisservalglnilemetvallys

165170175

aspasnalaglylysileargprophepheasnilevalproleuthr

180185190

serhisvallysproaspproprohisilelyslysleuphephegln

195200205

asnglyaspleutyrvalglntrplysasnproglnasnphetyrser

210215220

argcysleusertyrglnvalgluvalasnasnserglnthrgluthr

225230235240

argaspilepheservalgluglualalyscysglnasnprogluphe

245250255

gluglyaspleugluglythrilecysphemetvalproglyvalleu

260265270

proaspthrvalasnthrvalargileargvallysthrasnlysleu

275280285

cystyrgluaspasplysleutrpserasntrpserglnalametser

290295300

ile

305

<210>37

<211>201

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>马微型-il4recd

<400>37

lysvalleuhisleuthralacyspheserasptyrileseralaser

151015

thrcysglutrplysmetaspargprothrasncysseralaglnleu

202530

argleusertyrglnleuasnaspglupheseraspasnleuthrcys

354045

ileprogluasnarggluaspgluvalcysvalcysargmetleumet

505560

aspasnilevalsergluaspvaltyrgluleuaspleutrpalagly

65707580

asnglnleuleutrpasnserserphelysproserarghisvallys

859095

proargalaproglnasnleuthrvalhisalaileserhisthrtrp

100105110

leuleuthrtrpserasnprotyrproleulysasnhisleutrpser

115120125

gluleuthrtyrleuvalasnileserlysgluaspaspprothrasp

130135140

phelysiletyrasnvalthrtyrmetaspprothrleuargvalthr

145150155160

alaserthrleulysserargalathrtyrseralaargvallysala

165170175

argalaglnasntyrasnserthrtrpserglutrpserproserthr

180185190

thrtrphisasntyrtyrgluglnpro

195200

<210>38

<211>4

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>gs接头

<400>38

glyserglyser

1

<210>39

<211>6

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>gs接头

<400>39

glyserglyserglyser

15

<210>40

<211>6

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>gs接头

<400>40

glyglyserglyglyser

15

<210>41

<211>9

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>gs接头

<400>41

glyglyserglyglyserglyglyser

15

<210>42

<211>4

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>gs接头

<400>42

glyglyglyser

1

<210>43

<211>8

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>gs接头

<400>43

glyglyglyserglyglyglyser

15

<210>44

<211>12

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>gs接头

<400>44

glyglyglyserglyglyglyserglyglyglyser

1510

<210>45

<211>6

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>gs接头

<400>45

glyserserglyserser

15

<210>46

<211>9

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>gs接头

<400>46

glyserserglyserserglyserser

15

<210>47

<211>4

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>gs接头

<400>47

glyglyserser

1

<210>48

<211>8

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>gs接头

<400>48

glyglyserserglyglyserser

15

<210>49

<211>12

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>gs接头

<400>49

glyglyserserglyglyserserglyglyserser

1510