本发明属于有机化学合成领域，特别涉及一种制备邻位含二氟亚甲基的芳基碘化合物的方法及化合物。
背景技术：
二氟亚甲基通常被认为是氧原子、羰基和亚甲基的生物电子等排体，具有很好的代谢稳定性和高亲脂性，而亲脂性的增强有利于提高有机分子的渗透作用和吸收率，因此含二氟亚甲基官能团的化合物在医药、农药、材料领域都有着广泛的应用(chembiochem2004,5,570；chem.eur.j.2017,23,14676)。
在这些含二氟亚甲基化合物中，含二氟亚甲基的芳香化合物倍受关注，因为这些化合物广泛的存在于各类具有重要生物活性的分子中(chem.rev.2016,2,422)。例如，用于治疗丙肝的药物雷迪帕韦(j.med.chem.2014,57,2033)；用于治疗神经退行性疾病的一氧化氮合成酶选择性抑制剂(j.am.chem.soc.2010,132,14229)。因此，研究开发制备含二氟亚甲基的芳香化合物的新方法具有重要的现实意义。
含有二氟亚甲基的芳香化合物的合成一般是通过芳香醛的脱氧氟化(synthesis1973,12,787；j.org.chem.1975,40,574)或者过度族金属参与的二氟亚甲基化反应实现的(asianj.org.chem.2017,6,139；chem.eur.j.2015,21,12836；top.organomet.chem.2014,52,113)。前者的缺点在于不但官能团兼容性差，而且所用氟化试剂通常有一定的危险性。对于后者，反应往往依赖用价格昂贵的过渡族金属催化剂，且某些反应必须在苛刻的条件下进行。
技术实现要素：
为了克服现有技术中存在的缺陷，本发明提供了一种制备邻位含二氟亚甲基的芳基碘化合物的新方法，具有反应条件温和、选择性好，收率高、产物易分离、操作简单、产物结构中所保留的碘可作为离去基团，为进一步的官能团化提供广阔的空间等优点。
本发明采用的技术方案如下：
一种制备邻位含二氟亚甲基的芳基碘化合物的方法，在三氟甲磺酸三甲基硅酯存在下，结构式(i)所示的二乙酸芳基碘与结构式(ii)所示的二氟苯乙酮烯醇硅醚进行重排反应，合成结构式(iii)所示的邻位含二氟亚甲基的芳基碘化合物，该反应的通式如下：
结构式(i)所示的二乙酸芳基碘、结构式(iii)所示的邻位含二氟亚甲基的芳基碘化合物也可采用如下结构表示：
其中，r1选自氢、卤素、烷基、烷氧基、烷氧羰基(包括酯基)、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧羰基取代的烷基、氨基取代的烷基、烷氧羰基和氨基取代的烷基、氰基或硝基，ar选自苯环、萘环、噻吩环。
优选地，结构式(ⅰ)～(ⅲ)中，r1选自氢、卤素、c1～c4烷基、c1～c4烷氧基、c1～c4卤代烷基、c1～c4卤代烷氧基、c1～c4烷氧羰基取代的c1～c4烷基、氨基取代的c1～c4烷基、c1～c4烷氧羰基和氨基取代的c1～c4烷基或氰基，ar选自苯环、萘环、噻吩环，所述氨基包括h2n-或者c1～c4烷基取代的氨基。
本发明中，卤素优选为f、cl、br；c1～c4烷基包括甲基、乙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基等，优选甲基或乙基。c1～c4烷氧基包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基，优选甲氧基、乙氧基。c1～c4卤代烷基包括一个或多个f、cl、br取代(优选为cl取代)的甲基、乙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基等，优选为甲基、乙基。c1～c4卤代烷氧基包括一个或多个f、cl、br取代的甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基等，优选甲氧基、乙氧基。所述烷氧羰基包括甲氧羰基、乙氧羰基等。
优选地，r1选自氢、氰基、甲基、乙基、氯甲基、甲氧羰基、2-甲氧羰基-2-叔丁氧羰基氨基乙基。
作为进一步优选，所述结构式(i)所示的二乙酸芳基碘选自如下化合物之一：
以二乙酸碘苯与二氟苯乙酮烯醇硅醚进行重排反应为例，反应的机理如下所示：
经活化后的二乙酸芳基碘转化为具有极强的亲电性的双三氟甲磺酸碘苯1，能够被体系内的二氟苯乙酮烯醇硅醚亲核进攻得到中间体2，进而进行[3,3]重排得到中间体3，最后恢复芳香性后得到目标产物。通过这种组装方式，使反应时间大大缩短，并且由于二氟苯乙酮烯醇硅醚对活性中间体1有非常高的识别性使反应底物的官能团兼容性有了巨大的提升了。
作为优选，所述二乙酸芳基碘与二氟苯乙酮烯醇硅醚的投加摩尔比为1：(1～3)，进一步优选为1：(1.2～2.2)，更进一步优选为1：2。
作为优选，所述三氟甲磺酸三甲基硅酯与二乙酸芳基碘的投加摩尔比为(1～3)：1，进一步优选为(1.2～2.2)：1，更进一步优选为2:1。
作为优选，所述重排反应在溶剂中进行，溶剂选自二氯甲烷、氯仿、基本、乙腈、丙酮中的一种或多种。作为进一步优选，反应溶剂为二氯甲烷。反应溶剂与二乙酸芳基碘的体积摩尔比为8～20ml：1mmol。
作为优选，所述二氟苯乙酮烯醇硅醚在低温下加入到溶有二乙酸碘苯和三氟甲磺酸三甲基硅酯的溶液中，加入温度为-70～-85℃。
作为优选，所述重排反应的温度为-60～-90℃，进一步优选为-70～-85℃，更进一步优选为-75～-80℃，反应时间为5～30min，进一步优选为5～10min。
上述重排反应结束后，可以通过后处理得到目标产物。优选的后处理方法为：
重排反应结束后，加入饱和碳酸氢钠淬灭反应，升温至室温，萃取，有机相干燥后浓缩，得到的浓缩液利用重结晶或者柱层析得到高纯度的目标产物。萃取剂可以选择二氯甲烷。
一种邻位含二氟亚甲基的芳基碘化合物，具有如下通式所示的结构：
其中，r1选自氢、卤素、烷基、烷氧基、烷氧羰基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧羰基取代的烷基、氨基取代的烷基、烷氧羰基和氨基取代的烷基、氰基或硝基，ar选自苯环、萘环、噻吩环。
作为优选，r1选自氢、卤素、c1～c4烷基、c1～c4烷氧基、c1～c4卤代烷基、c1～c4卤代烷氧基、c1～c4烷氧羰基取代的c1～c4烷基、氨基取代的c1～c4烷基、c1～c4烷氧羰基和氨基取代的c1～c4烷基或氰基，ar选自苯环、萘环、噻吩环，所述氨基包括h2n-或者c1～c4烷基取代的氨基。
作为优选，r1选自氢、氰基、甲基、乙基、氯甲基、甲氧羰基、2-甲氧羰基-2-叔丁氧羰基氨基乙基。
作为优选，具有如下结构式所示的结构：
作为优选，具有如下结构：
与现有方法相比，本方法通过二乙酸芳基碘与二氟苯乙酮烯醇硅醚在温和条件下合成本发明的邻位含二氟亚甲基的芳基碘化合物，其优势在于：
(1)本方法反应条件温和，选择性好，收率高，产物易分离，操作简单；
(2)本方法所用原料价廉易得，避免了传统方法中使用具有危险性的氟化试剂或者昂贵的金属催化剂，反应条件要求严格，反应底物受到限制的缺点；
(3)所得产物含有芳基碘，可进一步进行偶联反应，为合成更具官能团广泛性的多取代邻位含二氟亚甲基的芳基化合物开辟新的合成途径；
(4)所得产物含有苯甲酰基，可进一步在碱性条件下脱去苯甲酰基得到二氟甲基。
具体实施方式
实施例1
n2保护下，将重蒸过的二氯甲烷(5ml)加到25ml的反应管中，再将二乙酸碘苯161mg(0.5mmol)加入，然后加入180微升三氟甲磺酸三甲基硅酯(tmsotf,1.0mmol)，反应液在室温下搅拌5min，最后在-78℃下加入二氟苯乙酮烯醇硅醚228mg(1.0mmol)，搅拌5min，用薄层色谱法跟踪反应进程，反应结束后加入饱和碳酸氢钠溶液(3ml)淬灭反应，缓慢升温至室温，然后用二氯甲烷(3ml×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，通过柱层析法分离(rf＝0.19，展开剂:石油醚/乙酸乙酯＝40/1，v/v)，得到的产物为无色油状物，纯度99.78％，产率为83％。
目标产物的表征如下：
1hnmr(600mhz,cdcl3):δ8.14(dd,j＝8.4,1.1hz,2h),7.96(dd,j＝7.9,0.8hz,1h),7.73(dd,j＝7.9,1.6hz,1h),7.67–7.62(m,1h),7.53–7.48(m,3h),7.22–7.15(m,1h)。
13cnmr(151mhz,cdcl3):δ188.1(t,j＝31.7hz),141.4,136.9(t,j＝22.7hz),134.2,133.2,132.1,130.3(t,j＝3.0hz),128.8,128.11,128.08(t,j＝9.1hz),117.1(t,j＝256.7hz),93.4(t,j＝4.5hz)。
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实施例2
n2保护下，将重蒸过的二氯甲烷(5ml)加到25ml的反应管中，再将对位氯代的二乙酸碘苯178mg(0.5mmol)加入，然后加入180微升三氟甲磺酸三甲基硅酯(tmsotf,1.0mmol)，反应液在室温下搅拌5min，最后在-78℃下加入二氟苯乙酮烯醇硅醚228mg(1.0mmol)，搅拌5min，用薄层色谱法跟踪反应进程，反应结束后加入饱和碳酸氢钠溶液(3ml)淬灭反应，缓慢升温至室温，然后用二氯甲烷(3ml×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，通过柱层析法分离(rf＝0.20,展开剂:石油醚/乙酸乙酯＝40/1，v/v)，得到的产物为淡黄色固体，纯度大于99％，产率为65％。
目标产物的表征如下：
1hnmr(600mhz,cdcl3):δ8.15(d,j＝7.5hz,2h),7.86(d,j＝8.4hz,1h),7.70(d,j＝2.5hz,1h),7.67(t,j＝7.5hz,1h),7.53(t,j＝7.8hz,2h),7.17(dd,j＝8.4,2.4hz,1h)。
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实施例3
n2保护下，将重蒸过的二氯甲烷(5ml)加到25ml的反应管中，再将对位氰基取代的二乙酸碘苯173mg(0.5mmol)加入，然后加入180微升三氟甲磺酸三甲基硅酯(tmsotf,1.0mmol)，反应液在室温下搅拌5min，最后在-78℃下加入二氟苯乙酮烯醇硅醚228mg(1.0mmol)，搅拌5min，用薄层色谱法跟踪反应进程，反应结束后加入饱和碳酸氢钠溶液(3ml)淬灭反应，缓慢升温至室温，然后用二氯甲烷(3ml×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，通过柱层析法分离(rf＝0.25,展开剂:石油醚/乙酸乙酯＝20/1,v/v)，得到的产物为淡黄色固体，纯度大于99％，产率为56％。
目标产物的表征如下：
1hnmr(600mhz,cdcl3):δ8.16(d,j＝7.7hz,2h),8.10(d,j＝8.1hz,1h),7.94(d,j＝1.4hz,1h),7.69(t,j＝7.5hz,1h),7.55(t,j＝7.8hz,2h),7.46–7.41(m,1h)。
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实施例4
n2保护下，将重蒸过的二氯甲烷(5ml)加到25ml的反应管中，再将对氯甲基二乙酸碘苯185mg(0.5mmol)加入，然后加入180微升三氟甲磺酸三甲基硅酯(tmsotf,1.0mmol)，反应液在室温下搅拌5min，最后在-78℃下加入二氟苯乙酮烯醇硅醚228mg(1.0mmol)，搅拌5min，用薄层色谱法跟踪反应进程，反应结束后加入饱和碳酸氢钠溶液(3ml)淬灭反应，缓慢升温至室温，然后用二氯甲烷(3ml×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，通过柱层析法分离(rf＝0.20,展开剂:石油醚/乙酸乙酯＝50/1,v/v)，得到的产物为淡黄色油状物，纯度大于99％，产率为59％。
目标产物的表征如下：
1hnmr(600mhz,cdcl3):δ8.05(d,j＝7.6hz,2h),7.84(d,j＝8.1hz,1h),7.63(d,j＝2.1hz,1h),7.58–7.54(m,1h),7.44–7.40(m,2h),7.13(dd,j＝8.1,2.1hz,1h),4.50(s,2h)。
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实施例5
n2保护下，将重蒸过的二氯甲烷(5ml)加到25ml的反应管中，再将对位甲氧羰基取代的二乙酸碘苯190mg(0.5mmol)加入，然后加入180微升三氟甲磺酸三甲基硅酯(tmsotf,1.0mmol)，反应液在室温下搅拌5min，最后在-78℃下加入二氟苯乙酮烯醇硅醚228mg(1.0mmol)，搅拌5min，用薄层色谱法跟踪反应进程，反应结束后加入饱和碳酸氢钠溶液(3ml)淬灭反应，缓慢升温至室温，然后用二氯甲烷(3ml×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，通过柱层析法分离(rf＝0.22,展开剂:石油醚/乙酸乙酯＝20/1,v/v)，得到的产物为淡黄色油状物，纯度大于99％，产率为57％。
目标产物的表征如下：
1hnmr(600mhz,cdcl3):δ8.35(d,j＝2.0hz,1h),8.15(d,j＝7.5hz,2h),8.04(d,j＝8.2hz,1h),7.80(dd,j＝8.2,2.0hz,1h),7.69–7.61(m,1h),7.55–7.49(m,2h),3.94(s,3h)。
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实施例6
n2保护下，将重蒸过的二氯甲烷(5ml)加到25ml的反应管中，再将4-((2s)-2-叔丁氧羰基氨基-2甲氧羰基乙基二乙酸碘苯(结构如上式所示)262mg(0.5mmol)加入，然后加入180微升三氟甲磺酸三甲基硅酯(tmsotf,1.0mmol)，反应液在室温下搅拌5min，最后在-78℃下加入二氟苯乙酮烯醇硅醚228mg(1.0mmol)，搅拌5min，用薄层色谱法跟踪反应进程，反应结束后加入饱和碳酸氢钠溶液(3ml)淬灭反应，缓慢升温至室温，然后用二氯甲烷(3ml×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，通过柱层析法分离(rf＝0.23，展开剂:石油醚/乙酸乙酯＝10/1,v/v)，得到的产物为淡黄色油状物，纯度大于99％，产率为65％。
目标产物的表征如下：
1hnmr(600mhz,cdcl3):δ8.08(d,j＝7.6hz,2h),7.83(d,j＝8.0hz,1h),7.64–7.59(m,1h),7.52–7.44(m,3h),6.96(d,j＝7.9hz,1h),5.12(d,j＝7.6hz,1h),4.60(d,j＝6.8hz,1h),3.70(s,3h),3.25–3.05(m,2h),1.41(s,9h)。
13cnmr(151mhz,cdcl3):δ187.9(t,j＝33.2hz),171.8,155.3,141.4,137.2(t,j＝22.6hz),136.7,134.2,133.1,131.4,130.2,129.1(t,j＝12.1hz),128.8,116.8(t,j＝383.5hz),91.4(t,j＝6.0hz),80.3,60.5,54.2,52.5,37.9,28.3,21.1,14.3。
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实施例7
n2保护下，将重蒸过的二氯甲烷(5ml)加到25ml的反应管中，再将二乙酸碘萘186mg(0.5mmol)加入，然后加入180微升三氟甲磺酸三甲基硅酯(tmsotf,1.0mmol)，反应液在室温下搅拌5min，最后在-78℃下加入二氟苯乙酮烯醇硅醚228mg(1.0mmol)，搅拌5min，用薄层色谱法跟踪反应进程，反应结束后加入饱和碳酸氢钠溶液(3ml)淬灭反应，缓慢升温至室温，然后用二氯甲烷(3ml×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，通过柱层析法分离(rf＝0.72，展开剂:石油醚/乙酸乙酯＝10/1，v/v)，得到的产物为淡黄色油状物，纯度大于99％产率为53％。
目标产物的表征如下：
1hnmr(600mhz,cdcl3):δ78.32–78.27(m,1h),78.14(d,j＝7.5hz,2h),77.99(d,j＝8.6hz,1h),77.86–77.82(m,2h),77.65–77.58(m,3h),77.52–77.47(m,2h)。
13cnmr(151mhz,cdcl3):δ188.5(t,j＝33.2hz),136.6(t,j＝24.2hz),135.1,134.7,134.1,133.53,133.48,130.3(t,j＝3.0hz),129.5,128.8,128.7,128.6,128.3,124.0(t,j＝9.0hz),117.7(t,j＝256.7hz),101.8(t,j＝4.5hz)。
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实施例8
n2保护下，将重蒸过的二氯甲烷(5ml)加到25ml的反应管中，再将二乙酸碘代噻吩163mg(0.5mmol)加入，然后加入180微升三氟甲磺酸三甲基硅酯(tmsotf,1.0mmol)，反应液在室温下搅拌5min，最后在-78℃下加入二氟苯乙酮烯醇硅醚228mg(1.0mmol)，搅拌5min，用薄层色谱法跟踪反应进程，反应结束后加入饱和碳酸氢钠溶液(3ml)淬灭反应，缓慢升温至室温，然后用二氯甲烷(3ml×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，通过柱层析法分离(rf＝0.69,展开剂:石油醚/乙酸乙酯＝10/1,v/v)，得到的产物为淡黄色固体，纯度大于99％，产率为72％。
目标产物的表征如下：
1hnmr(600mhz,cdcl3):δ8.09(d,j＝7.6hz,2h),7.68–7.60(m,1h),7.52–7.46(m,2h),7.39(d,j＝5.1hz,1h),7.17–7.13(m,1h)。
13cnmr(151mhz,cdcl3):δ186.1(t,j＝33.2hz),138.0,134.5,134.1,132.2,130.4(t,j＝3.0hz),129.2,128.8,115.3(t,j＝256.7hz),80.4(t,j＝6.4hz)。
19fnmr(565mhz,cdcl3):δ-88.0。
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实施例9
在碱性(以koh为例)条件下，采用甲醇为溶剂，回流条件，反应1小时，实施例1所得的重排产物可进一步实现脱苯甲酰基，经过常规的后处理，即可最终得到一类含二氟甲基的芳基碘化合物(收率约为90％)。该化学物是一类重要的药物中间体(cas1214334-19-6)，目前国内尚未销售，国外售价高达1g数千美金。
实施例2～8的底物，也可经过类似的反应得到对应的含二氟甲基的芳基碘化合物，收率约为80～95％。
实施例10
在钯催化剂，碱性条件下(以叔丁醇钾为例)，1,4-二氧六环为溶剂为溶剂，回流条件反应1小时，实施例1所得重排产物与双联频哪醇硼酸酯反应(摩尔比1：1)可以一锅法实现c-b键的偶联与脱苯甲酰基的脱除，所合成的产物为一类重要的药物中间体(收率87％)，上海毕得售价1g6000余元(cas879275-72-6)。
实施例2～8的底物，也可经过类似的反应得到对应的药物中间体，收率约为80～90％。