一种芳基亚磺酸酯化合物的合成方法与流程

本发明涉及医药、有机化工及精细化工领域，特别涉及一种铜催化的，以二氧化硫(dabso)为亚硫酰来源，醇为溶剂，简单高效的合成亚磺酸酯化合物的方法。

背景技术：

亚磺酸酯是一类重要的化合物，广泛用做有机合成中间体，而且还常用于生化试验中活体细胞成像的探针。由于对亚磺酸酯合成方法的研究具有重要的应用价值，因而吸引了非常多的关注。传统的合成方法是通过亚磺酰氯与醇的酯化反应得到。然而，亚磺酰氯稳定性差，且其合成一般是通过氧化相应的硫醇或者硫酚得到，而硫醇或者硫酚都是稳定性低，且气味非常难闻的试剂。可操作性差。除此之外，亚磺酸钠、亚磺酸、磺酰氯、磺酰腈、磺酰甲基异氰酸酯等都可以用来合成亚磺酸酯(evans,j.w.；fierman,m.b.；miller,s.j.；ellman,j.a.j.am.chem.soc.2004,126,8134；huang,m.；hu,l.；shen,h.；liu,q.；hussain,m.i.；pan,j.；xiong,y.greenchem.2016,18,1874；hajipour,a.r.；falahati,a.r.；ruoho,a.e.tetrahedronlett.2006,47,2717；klunder,j.m.；sharpless,k.b.j.org.chem.1987,52,2598；kadari,l.；krishna,p.r.；prapurna,y.l.adv.synth.catal.2016,358,3863；bu,b.；li,z.；qian,p.；han,j.；pan,y.chem.asianj.2015,11,478.)然而，这些原料的合成也比较繁琐，不是通过简单的步骤就可以得到的。

二氧化硫是大气的主要污染物之一，最初主要来自于火山喷发。由于煤和石油通常都含有硫元素，其燃烧也会产生大量二氧化硫，因此空气中二氧化硫的含量逐步升高。二氧化硫遇水并在pm2.5存在下迅速氧化成硫酸而形成更有破坏力的酸雨。此外，根据2017年10月27日世界卫生组织国际癌症研究机构公布的致癌物清单初步整理参考，二氧化硫还是iii类致癌物。因此，对二氧化硫的清除，或者通过化学固定将其引入有机结构中，具有非常重要的社会价值。然而二氧化硫通常为气态，且有刺激性臭味，化学性质较为稳定，直接将二氧化硫与有机物反应的难度非常大。

将二氧化硫与dabco(三亚乙基二胺)结合，得到dabso，又称双(二氧化硫)-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷加合物。dabso为白色固体，化学性质稳定，易于操作和储存，但是在特定条件下可以释放出二氧化硫而参与反应。

技术实现要素：

本发明的目的是：提供一种简单的，以dabso为磺酰基来源，醇、芳基四氟硼酸重氮盐为原料的合成芳基亚磺酸酯的方法。本发明方法以稳定的二氧化硫给体(dabso)为二氧化硫来源，提供磺酰基，与简单的醇发生酯化反应，得到有用的亚磺酸酯化合物。原料来源广泛，操作方法简便，易于分离纯化，产率较高。

本发明芳基亚磺酸酯化合物的合成方法，按照以下步骤进行：在催化剂作用下，以芳基四氟硼酸重氮盐、双(二氧化硫)-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷加合物(dabso)和醇为原料，在氧化剂参与下合成芳基亚磺酸酯。

该反应的具体工艺过程如下所示：

本发明具体的反应条件为：在氮气保护，50-100℃的加热条件下，历时10-15小时进行合成反应。

上述反应所使用的催化剂为碘化亚铜、氯化亚铜、溴化亚铜、氯化铜、乙酸铜中的一种；所使用催化剂的用量为芳基四氟硼酸重氮盐摩尔数的5-20mol％；

所使用的芳基四氟硼酸重氮盐与dabso摩尔量比为1：0.5-1.2；

所使用原料四氟硼酸重氮盐的反应浓度为0.2mmol/1-3ml醇溶剂；

所使用原料芳基四氟硼酸重氮盐的结构式为：苯环上的取代基为甲基、氟、氯、溴、硝基、叔丁基、甲氧基、三氟甲基；

醇既作为原料参与反应同时也是反应的溶剂；所使用的醇为甲醇、乙醇、正丙醇、正辛醇、异丙醇、环己醇中的一种；

所使用氧化剂为偶氮二异丁腈、过氧化苯甲酰、过氧化叔丁醇中的一种；其用量为芳基四氟硼酸重氮盐摩尔数的5-20mol％；

所述的反应后处理简便，只需要简单的柱色谱分离方法，以石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂为洗脱剂就可以得到纯净的亚磺酸酯化合物。

有益效果：

1、本发明首次采用双(二氧化硫)-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷加合物(dabso)中的二氧化硫为磺酰基来源合成亚磺酸酯，为亚磺酸酯的合成提供了一条更加简洁可行的途径，具有重要的应用价值。

2、本发明使用便宜的铜盐为催化剂，经济性高；

3、通常的以过氧化物为氧化剂的体系，氧化剂的用量较大，需要当量或者数倍量的氧化剂，本方法只需加入催化量的氧化剂即可；

4、醇即为反应物同时也是反应溶剂，且可以通过蒸馏的方法回收，减少了有机污染物的排放；

5、本发明反应是一种间接二氧化硫固定的方法，为二氧化硫化学的研究以及环境保护提供了一种行之有效的手段。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明进行详细的说明，本发明各实施例反应如下：

本发明采用的原料芳基四氟硼酸重氮盐、双(二氧化硫)-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷加合物(dabso)根据文献合成得到(wang,h.；sun,s.andcheng,j.org.lett,2017,19,5844；nguyen,b.；emmett,j.e.；willis,c.m.j.am.chem.soc.2010,132,16372)；醇、铜盐催化剂、氧化剂均为市售。

实施例1

在氮气保护下，将对甲基苯基四氟硼酸重氮盐1a(0.2mmol)、dabso(0.2mmol)、甲醇2a(3ml)、碘化亚铜(10mol％)、偶氮二异丁腈(aibn，10mol％)加入到schlenk反应管中，密封。加热到80℃，反应时间经历10小时。反应结束后减压除溶剂，柱色谱分离得到目标产物3a，产率为72％。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.57(d,j＝8.0hz,2h),7.32(d,j＝8.0hz,2h),3.44(s,3h),2.41(s,3h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3):142.8,140.8,129.7,125.3,49.3,21.4.

实施例2

在氮气保护下，将对甲基苯基四氟硼酸重氮盐1a(0.2mmol)、dabso(0.24mmol)、乙醇2b(3ml)、溴化亚铜(10mol％)、过氧化苯甲酰(bpo，5mol％)加入到schlenk反应管中，密封。加热到80℃，反应时间经历10小时。反应结束后减压除溶剂，柱色谱分离得到目标产物3b，产率为72％。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.58(d,j＝8.0hz,2h),7.32(d,j＝8.0hz,2h),4.04-4.12(m,1h),3.66-3.74(m,1h),2.41(s,3h),1.26(t,j＝7.1hz,3h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3):142.6,141.7,129.6,125.1,60.7,21.4,15.5.

实施例3

在氮气保护下，将对甲基苯基四氟硼酸重氮盐1a(0.2mmol)、dabso(0.1mmol)、正丁醇2c(1ml)、氯化亚铜(10mol％)、偶氮二异丁腈(aibn，10mol％)加入到schlenk反应管中，密封。加热到80℃，反应时间经历10小时。反应结束后减压除溶剂，柱色谱分离得到目标产物3c，产率为63％。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.59(d,j＝8.0hz,2h),7.33(d,j＝8.0hz,2h),3.94-4.00(m,1h),3.53-3.59(m,1h),2.42(s,3h),1.61-1.67(m,2h),0.90(t,j＝7.4hz,3h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3):142.6,141.8,129.7,125.2,66.1,23.1,21.5,10.3.

实施例4

在氮气保护下，将对甲基苯基四氟硼酸重氮盐1a(0.2mmol)、dabso(0.2mmol)、正辛醇2d(3ml)、氯化铜(10mol％)、过氧化叔丁醇(20mol％)加入到schlenk反应管中，密封。加热到100℃，反应时间经历15小时。反应结束后减压除溶剂，柱色谱分离得到目标产物3d，产率为68％。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.58(d,j＝8.0hz,2h),7.32(d,j＝8.0hz,2h),3.97-4.03(m,1h),3.55-3.61(m,1h),2.41(s,3h),1.56-1.64(m,2h),1.23-1.31(m,10h),0.86(t,j＝6.6hz,3h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3):142.5,141.8,129.6,125.2,64.5,31.7,29.6,29.0,29.0,25.6,22.6,21.4,14.0.

实施例5

在氮气保护下，将对甲基苯基四氟硼酸重氮盐1a(0.2mmol)、dabso(0.2mmol)、异丙醇2e(3ml)、醋酸铜(20mol％)、偶氮二异丁腈(aibn，10mol％)加入到schlenk反应管中，密封。加热到80℃，反应时间经历12小时。反应结束后减压除溶剂，柱色谱分离得到目标产物3e，产率为69％。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.59，(d,j＝8.0hz,2h),7.31(d,j＝8.0hz,2h),4.53-4.63(m,1h),2.41(s,3h),1.37(d,j＝6.2,3h),1.23(d,j＝6.3,3h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3):142.6,142.4,129.6,125.0,72.6,23.9,23.7,21.4.

实施例6

在氮气保护下，将对甲基苯基四氟硼酸重氮盐1a(0.2mmol)、dabso(0.2mmol)、环己醇2f(3ml)、碘化亚铜(10mol％)、过氧化苯甲酰(20mol％)加入到schlenk反应管中，密封。加热到80℃，反应时间经历12小时。反应结束后减压除溶剂，柱色谱分离得到目标产物3f，产率为65％。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.59(d,j＝8.0hz,2h),7.31(d,j＝8.0hz,2h),4.28-4.35(m,1h),2.41(s,3h),1.98-2.03(m,1h),1.67-1.78(m,3h),1.43-1.59(m,3h),1.19-1.33(m,3h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3):142.8,142.4,129.5,125.0,77.8,33.7,33.6,25.1,23.8,23.8,21.5.

实施例7

在氮气保护下，将对苯基四氟硼酸重氮盐1b(0.2mmol)、dabso(0.2mmol)、甲醇2a(3ml)、碘化亚铜(10mol％)、偶氮二异丁腈(aibn，10mol％)加入到schlenk反应管中，密封。加热到50℃，反应时间经历10小时。反应结束后减压除溶剂，柱色谱分离得到目标产物3g，产率为70％。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.68-7.74(m,2h),7.50-7.56(m,2h),3.46(s,3h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3):144.5,132.9,129.7,126.0,50.2.

实施例8

在氮气保护下，将对氟苯基四氟硼酸重氮盐1c(0.2mmol)、dabso(0.2mmol)、甲醇2a(3ml)、碘化亚铜(10mol％)、偶氮二异丁腈(aibn，10mol％)加入到schlenk反应管中，密封。加热到80℃，反应时间经历10小时。反应结束后减压除溶剂，柱色谱分离得到目标产物3h，产率为82％。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.67-7.71(m,2h),7.19-7.23(m,2h),3.46(s,3h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3):165.0(d,jc-f＝253.5),139.7(d,jc-f＝3.0),127.8(d,jc-f＝9.1hz),116.3(d,jc-f＝22.2hz),49.6.

实施例9

在氮气保护下，将对氯苯基四氟硼酸重氮盐1d(0.2mmol)、dabso(0.2mmol)、甲醇2a(3ml)、碘化亚铜(10mol％)、偶氮二异丁腈(aibn，10mol％)加入到schlenk反应管中，密封。加热到80℃，反应时间经历10小时。反应结束后减压除溶剂，柱色谱分离得到目标产物3i，产率为71％。¹hnmr(300mhz,cdcl3):δ7.63(d,j＝8.7hz,2h),7.51(d,j＝8.7hz,2h),3.47(s,3h).¹³cnmr(75mhz,cdcl3):142.4,138.6,129.3,126.9,49.7.

实施例10

在氮气保护下，将对溴苯基四氟硼酸重氮盐1e(0.2mmol)、dabso(0.2mmol)、甲醇2a(3ml)、碘化亚铜(10mol％)、偶氮二异丁腈(aibn，10mol％)加入到schlenk反应管中，密封。加热到50℃，反应时间经历10小时。反应结束后减压除溶剂，柱色谱分离得到目标产物3j，产率为74％。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.67(d,j＝8.5hz,2h),7.56(d,j＝8.5hz,2h),3.47(s,3h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3):142.9,140.8,132.3,127.0,49.7.

实施例11

在氮气保护下，将对硝基苯基四氟硼酸重氮盐1f(0.2mmol)、dabso(0.2mmol)、甲醇2a(3ml)、碘化亚铜(10mol％)、偶氮二异丁腈(aibn，10mol％)加入到schlenk反应管中，密封。加热到80℃，反应时间经历12小时。反应结束后减压除溶剂，柱色谱分离得到目标产物3k，产率为72％。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.39(d,j＝8.8hz,2h),7.90(d,j＝8.8hz,2h),3.54(s,3h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3):150.2,126.8,124.3,50.6.

实施例12

在氮气保护下，将对叔丁基苯基四氟硼酸重氮盐1g(0.2mmol)、dabso(0.2mmol)、甲醇2a(3ml)、碘化亚铜(10mol％)、偶氮二异丁腈(aibn，10mol％)加入到schlenk反应管中，密封。加热到80℃，反应时间经历10小时。反应结束后减压除溶剂，柱色谱分离得到目标产物3l，产率为75％。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.61(d,j＝8.5hz,2h),7.54(d,j＝8.5hz,2h),3.47(s,3h),1.33(s,9h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3):155.8,140.8,126.0,125.1,49.6,35.0,31.1.

实施例13

在氮气保护下，将对甲氧基苯基四氟硼酸重氮盐1h(0.2mmol)、dabso(0.2mmol)、甲醇2a(3ml)、碘化亚铜(10mol％)、过氧化苯甲酰(20mol％)加入到schlenk反应管中，密封。加热到60℃，反应时间经历10小时。反应结束后减压除溶剂，柱色谱分离得到目标产物3m，产率为62％。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.61(d,j＝8.8hz,2h),7.01(d,j＝8.7hz,2h),3.85(s,3h),3.44(s,3h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3):162.7,135.3,127.1,114.3,55.5,49.1.

实施例14

在氮气保护下，将对三氟甲基苯基四氟硼酸重氮盐1i(0.2mmol)、dabso(0.2mmol)、甲醇2a(3ml)、碘化亚铜(10mol％)、偶氮二异丁腈(aibn，10mol％)加入到schlenk反应管中，密封。加热到80℃，反应时间经历12小时。反应结束后减压除溶剂，柱色谱分离得到目标产物3n，产率为82％。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.82(q,j＝8.4,4h),3.51(s,3h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3):147.8,134.1(d,jc-f＝30.3),126.2(d,jc-f＝4.0hz),126.1(d,jc-f＝5.1hz),123.4(d,jc-f＝273.7hz),50.2。