一种手性2,2’-联吡啶配体及其制备方法和在制备手性环丙烷衍生物中的应用与流程

本发明属于精细化工技术领域，涉及一种手性2,2’-联吡啶配体及其制备方法和在制备手性环丙烷衍生物中的应用。

背景技术：

环丙烷结构在天然产物、药物、农药和其他功能分子中很常见，其独特的成键方式和高张力的环状结构使其通过开环或扩环反应易于合成其他分子。学术界对环丙烷合成的研究十分活跃，发展了大量高效手性催化剂，如铜、铑、钌和钴等金属配合物，使得环丙烷合成研究取得了重要进展。其中，过渡金属催化烯烃与重氮化合物的不对称环丙烷反应是合成手性环丙烷衍生物一种广泛应用的策略。例如在2000年，gregoryc.fu课题组发展了一种c2对称的面手性联吡啶配体且用于烯烃和重氮乙酸叔丁酯合成环丙烷化合物且取得较好成果(ramon,r.；jack,l.；michael,m.c.l.；gregory,c.f.chem.comm.2000,377-378.)。

然而，目前所使用的重氮化合物大多为重氮乙酸叔丁酯、重氮乙酸苄酯等具有大位阻基团的试剂，这些试剂合成困难且价格昂贵。使用便宜易得的重氮乙酸乙酯为原料难以在取得专一的立体选择性的同时也取得较高的收率。因而，提高重氮乙酸乙酯为原料时手性环丙烷产物的产率和对映选择性具有重要的研究意义。

技术实现要素：

针对现有技术中存在的问题，本发明提供一种手性2,2’-联吡啶配体及其制备方法和在制备手性环丙烷衍生物中的应用，采用重氮乙酸乙酯为原料时手性环丙烷产物的产率和对映选择性均能保持较高的水平。

本发明是通过以下技术方案来实现：

一种手性2,2’-联吡啶配体，其结构式如式(1)或式(1’)所示：

所述的手性2,2’-联吡啶配体的制备方法，包括以下步骤：

(1)将蒽和2-环戊烯酮在路易斯酸催化下反应得到一对对映异构体；

(2)将得到的对映异构体与(r)-叔丁基亚磺酰胺以及钛酸四乙酯反应，然后使用硅胶层析柱将产物进行分离提纯，得到亚磺酰亚胺，随后使用盐酸进行水解得到式(2)或式(2’)所示的手性酮；

(3)将式(2)所示的手性酮与羟胺置于乙醇中反应，得到式(3)所示的肟；

或者，将式(2’)所示的手性酮与羟胺置于乙醇中反应，得到式(3’)所示的肟；

(4)将式(3)所示的肟加入甲苯中，再加入铁粉、乙酸酐和乙酸，反应得到式(4)所示的酰胺；

或者，将式(3’)所示的肟加入甲苯中，再加入铁粉、乙酸酐和乙酸，反应得到式(4’)所示的酰胺；

(5)将式(4)所示的酰胺溶解于n,n-二甲基甲酰胺中，然后滴加三氯氧磷，反应得到式(5)所示的氯吡啶衍生物；

或者，将式(4’)所示的酰胺溶解于n,n-二甲基甲酰胺中，然后滴加三氯氧磷，反应得到式(5’)所示的氯吡啶衍生物；

(6)取锌粉、六水合氯化镍和三苯基膦，加入n,n-二甲基甲酰胺中，加热搅拌2个小时，然后加入溶解于n,n-二甲基甲酰胺中的式(5)或式(5’)所示的氯吡啶衍生物，反应得到手性2,2’-联吡啶配体。

优选的，步骤(1)具体过程为：在氮气保护下，将蒽和2-环戊烯酮以及三氯化铝在二氯甲烷中于30-50℃反应48-72小时，反应后进行水洗、二氯甲烷萃取，合并有机相并用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸干二氯甲烷，得到的粗产品经过一步重结晶得到一对消旋的对映异构体。

优选的，步骤(2)中，反应温度为50-60℃，反应时间为12-20小时。

优选的，步骤(3)具体过程为：将手性酮与羟胺置于乙醇溶液中加热回流搅拌18-24小时，然后水洗后使用二氯甲烷进行萃取，所得有机相使用无水硫酸钠干燥后除去溶剂，得到肟。

优选的，步骤(4)具体过程为：将肟加入甲苯中，冷却到0℃后加入铁粉，再加入乙酸酐和乙酸的混合物，升至室温进行反应，搅拌18-24个小时后将铁粉滤掉，并加入氯化铵水溶液，再使用乙酸乙酯进行萃取后进行硅胶柱层析分离，得到酰胺。

优选的，步骤(5)具体过程为：将酰胺溶解于n,n-二甲基甲酰胺中，然后在冰浴下滴加三氯氧磷，在80-100℃温度下搅拌18-24小时后，将混合物使用柱层析分离，得到氯吡啶衍生物。

优选的，步骤(6)具体过程为：取锌粉、六水合氯化镍和三苯基膦加入n,n-二甲基甲酰胺中，加热至70-80℃搅拌，观察颜色变为绿色后，加入溶解于n,n-二甲基甲酰胺中的氯吡啶衍生物，搅拌24-36小时后用氨水洗涤并使用二氯甲烷萃取，合并有机相并用无水硫酸镁干燥，过滤、减压蒸干n,n-二甲基甲酰胺，得到的粗产品用柱层析分离纯化，得到手性2,2’-联吡啶配体。

所述的手性2,2’-联吡啶配体作为催化剂配体在制备手性环丙烷衍生物中的应用。

优选的，包括以下步骤：

在氩气条件下，将手性2,2’-联吡啶配体与三氟甲烷磺酸亚铜甲苯络合物在二氯甲烷中搅拌均匀，然后加入烯烃，再加入溶解于二氯甲烷中的重氮乙酸乙酯，反应，过滤、减压蒸干二氯甲烷，得到的粗产品用柱层析分离纯化，得到手性环丙烷衍生物。

与现有技术相比，本发明具有以下有益的技术效果：

本发明的配体用于制备手性环丙烷衍生物时，由于配体为联吡啶双氮双齿配体，具有相对刚性稳定的手性空间，与金属配位后形成络合物稳定，在反应过程中手性环境不会发生变化，能在取得高收率的同时提高重氮乙酸乙酯为原料时手性环丙烷产物对映选择性。

本发明合成配体的原料成本低，简单易得且合成方便。

采用本发明的配体制备环丙烷衍生物，能够采用廉价的重氮乙酸乙酯为原料，催化剂为廉价金属铜，产物立体选择性好，产率高，易于纯化。

附图说明

图1为本发明实施例中的手性2,2’-联吡啶配体式(1)的¹hnmr图谱。

具体实施方式

下面结合具体的实施例对本发明做进一步的详细说明，所述是对本发明的解释而不是限定。

一种手性2,2’-联吡啶配体，其结构式如式(1)或式(1’)所示：

一种制备手性2,2’-联吡啶配体的方法，包括以下步骤：

第一步：在氮气保护下，将蒽和2-环戊烯酮以及三氯化铝在二氯甲烷中于40℃反应48-72小时。反应后经水洗，二氯甲烷萃取，合并有机相并用无水硫酸镁干燥、过滤、减压蒸干溶剂，得到的粗产品经过一步重结晶得到一对消旋的非对映异构体。

第二步：将得到的非对映异构体与(r)-叔丁基亚磺酰胺以及一定量的钛酸四乙酯在60℃有机溶剂中搅拌过夜，然后使用硅胶层析柱将产物进行分离提纯，得到光学纯的亚磺酰亚胺。随后使用盐酸水溶液进行水解得到式(2)或式(2’)所示的手性酮。

第三步：将式(2)或式(2’)所示的手性酮与过量的羟胺置于乙醇溶液里回流搅拌18-24小时，然后水洗后使用二氯甲烷进行萃取。有机相使用无水硫酸钠干燥后除去溶剂，得到酮转变为式(3)或式(3’)所示的肟。

第四步：将式(3)或式(3’)的肟加入适量甲苯中。然后将甲苯溶液冷却到0℃后加入过量铁粉。然后往溶液中缓慢加入适当的乙酸酐和乙酸的混合物并升至室温。反应后将铁粉滤掉，并往滤液加入适量氯化铵水溶液，接下来使用乙酸乙酯进行萃取后进行硅胶柱层析分离，得到相应的式(4)或式(4’)所示的酰胺产物。

第五步：将式(4)或式(4’)所示的酰胺溶解于n,n-二甲基甲酰胺中。然后在冰浴下往里滴加三氯氧磷。在80-100℃温度下搅拌24小时后，将混合物使用柱层析分离得到式(5)或式(5’)所示的重要中间体氯吡啶衍生物。

第六步：取适量锌粉、六水合氯化镍和三苯基膦加入一定量的n,n-二甲基甲酰胺溶剂中并加热至70-80℃搅拌2个小时。观察颜色变为绿色后，将式(5)或式(5’)的氯吡啶衍生物溶解于n,n-二甲基甲酰胺后滴加到体系中。反应物搅拌24-36小时后用氨水洗涤后使用二氯甲烷萃取，合并有机相并用无水硫酸镁干燥、过滤、减压蒸干溶剂，得到的粗产品用柱层析分离纯化得到式(1)或式(1’)的手性2,2’-联吡啶配体。

上述手性2,2’-联吡啶配体作为催化剂配体在合成环丙烷衍生物中的应用，包含以下步骤：

在氩气条件下，将式(1)或式(1’)的手性2,2’-联吡啶配体与三氟甲烷磺酸亚铜甲苯络合物在二氯甲烷中搅拌30～60分钟，然后加入烯烃，再将重氮乙酸乙酯溶解于二氯甲烷中并缓慢滴加到上述反应体系中。过滤、减压蒸干溶剂，得到的粗产品用柱层析分离纯化即可得到手性环丙烷衍生物。

所述手性环丙烷化合物的结构如式(6)所示：

其中，r1表示苯环或氢原子，r2表示芳环、取代芳环或萘环。

实施例1

手性2,2’-联吡啶配体的合成：

1.1

将蒽(8.9g，50mmol)和2-环戊烯酮(8.2g，100mmol)加入到三口圆底烧瓶，加上回流冷凝管后体系气氛置换为氮气。然后加入75ml二氯甲烷后将无水三氯化铝(10g，41mmol)缓慢分批加入瓶中后升温至40℃。搅拌大约72小时后冷却至0℃，加入20ml的蒸馏水淬灭反应，然后每次用20-30ml二氯甲烷萃取3次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩，得到的粗产品用乙醇进行重结晶纯化得到一对对映异构体(9s,10s,11r,12r)-9,10-二氢-9,10-[1,2]环戊基桥并蒽-13-酮和(9r,10r,11s,12s)-9,10-二氢-9,10-[1,2]环戊基桥并蒽-13-酮，混合物中二者比例为1：1。

1.2

取上述对映异构体(3.9g，15mmol)以及(r)-(+)-叔丁基亚磺酰胺(1.81g，15mmol)和钛酸四乙酯(6.8g，30mmol)在四氢呋喃(75ml)中于60℃反应20个小时。待物料降至室温后加入饱和氯化铵水溶液(20ml)淬灭反应然后每次用20-30ml乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩，得到的粗产品用柱层析分离纯化后能分别得到光学纯的亚磺酰亚胺中间体。将中间体用盐酸水溶液(20ml)水解后分别能得到(9s,10s,11r,12r)-9,10-二氢-9,10-[1,2]环戊基桥并蒽-13-酮和(9r,10r,11s,12s)-9,10-二氢-9,10-[1,2]环戊基桥并蒽-13-酮。

1.3

取(9s,10s,11r,12r)-9,10-二氢-9,10-[1,2]环戊基桥并蒽-13-酮(3.9g，15mmol)溶解于20ml乙醇中，再加入羟胺(1.5g，45mmol)后加热至80℃回流搅拌过夜。体系降至室温后加入20ml水后每次用20-30ml二氯甲烷萃取3次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩，得到的粗产品(9s,10s,11r,12re)-9,10-二氢-9,10-[1,2]环戊基桥并蒽-13-肟。

1.4

将上一步得到的肟(2.7g，10mmol)溶解于甲苯(20ml)并加入铁粉(3.35g，60mmol)后冷却至0℃。然后将乙酸酐(3.1g，30mmol)和乙酸(1.8g，30mmol)的混合物缓慢加入到体系中并且恢复至室温。搅拌18-24个小时后加入饱和氯化铵水溶液(20ml)淬灭反应然后每次用20-30ml乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩，得到的粗产品用柱层析分离纯化后得到n-13-((9s,10s,11r,12r)-9,10-二氢-9,10-[1,2]环戊基桥并蒽-13-烯)基-乙酰胺。

1.5

取上一步得到的n-13-((9s,10s,11r,12r)-9,10-二氢-9,10-[1,2]环戊基桥并蒽-13-烯)基-乙酰胺(1g，3.3ml)以及n,n-二甲基甲酰胺(0.8g，12mmol)加入到圆底烧瓶中，置换氮气后滴加三氯氧磷(3.8g，25mmol)。滴加完成后加热至100℃搅拌24个小时。冷却至室温后直接用柱层析分离纯化后得到氯吡啶衍生物式(5)。

1.6

取锌粉(214.5mg，3.3mmol)、六水合氯化镍(643mg，2.7mmol)和三苯基膦(2.8g，10.7mmol)加入n,n-二甲基甲酰胺(15ml)后加热至70℃搅拌2个小时。观察颜色变为绿色后将氯吡啶衍生物式(5)(658mg，2mmol)溶解于n,n-二甲基甲酰胺(3ml)，并将氯吡啶衍生物溶液滴加到上述反应体系里，然后搅拌36个小时。反应结束后降温至室温后使用质量分数10％的氨水(10ml)淬灭。然后每次用20-30ml二氯甲烷萃取3次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩，得到的粗产品用柱层析分离纯化后得到式(1)的手性2,2’-联吡啶配体。制备得到的手性2,2’-联吡啶配体的¹hnmr图谱如图1所示。

实施例2

手性2,2’-联吡啶配体的合成：

2.1

将实施例1中1.1反应温调整为50℃，时间缩短为48小时，其他条件相同，反应得到结果相同。

2.2

将实施例1中1.2反应温度降低到50℃，搅拌时间缩短为12小时，其他条件相同，反应得到结果相同。

2.3

将实施例1中1.3反应中(9s,10s,11r,12r)-9,10-二氢-9,10-[1,2]环戊基桥并蒽-13-酮替换为(9r,10r,11s,12s)-9,10-二氢-9,10-[1,2]环戊基桥并蒽-13-酮,f反应时间缩短为18小时，其余条件相同，得到的粗产品(9r,10r,11s,12s,e)-9,10-二氢-9,10-[1,2]环戊基桥并蒽-13-肟。

2.4

将实施例1中1.4反应中的肟替换为2.3步骤得到的肟，搅拌时间为18个小时，其余条件相同，得到n-13-((9r,10r,11s,12s,e)-9,10-二氢-9,10-[1,2]环戊基桥并蒽-13-烯)基-乙酰胺。

2.5

取上一步得到的n-13-((9r,10r,11s,12s,e)-9,10-二氢-9,10-[1,2]环戊基桥并蒽-13-烯)基-乙酰胺(1g，3.3ml)以及n,n-二甲基甲酰胺(0.8g，12mmol)加入到圆底烧瓶中，置换氮气后滴加三氯氧磷(3.8g，25mmol)。滴加完成后加热至90℃搅拌18个小时。冷却至室温后直接用柱层析分离纯化后得到氯吡啶衍生物式(5’)。

2.6

将实施例1中1.6反应中的式(5)替换为式(5’)，加热温度调整为80℃，搅拌时间调整为30个小时，其余条件与实施例1中1.6相同，得到式(1’)。

实施例3

手性2,2’-联吡啶配体的合成：

3.1

将实施例1中1.1反应温度调整为30℃，时间缩短为60小时，其他条件与实施例1中1.1相同。

3.2

将实施例1中1.2反应温度降低到55℃，搅拌时间缩短为18小时，其他条件与实施例1中1.2相同。

3.3

将实施例1中1.3中反应时间缩短为20小时，其余条件与实施例1中1.3相同。

3.4

将实施例1中1.4中，搅拌时间调整20个小时，其余条件与实施例1中1.4相同。

3.5

将实施例1中1.4中，滴加完成后加热至80℃搅拌20个小时，其余条件与实施例1中1.5相同。

3.6

将实施例1中1.6中加热温度调整为75℃，搅拌时间为24个小时，其余条件与实施例1中1.6相同，得到式(1)。

下面通过实施例进一步阐述本发明的应用，并不因此将本发明应用限制在所述的实施范围之中。

手性环丙烷衍生物的制备

制备实例1

本实例为制备(1r，2r)-苯基环丙烷甲酸乙酯，具体包括以下步骤：氩气条件下，首先往反应管加入三氟甲烷磺酸亚铜与甲苯的络合物(1.3mg，0.005mmol)以及手性2,2’-联吡啶配体(3.3mg，0.0055mmol，式(1))及二氯甲烷(1ml)在室温下预搅拌一个小时。然后加入苯乙烯(72mg，0.5mmol)，将重氮乙酸乙酯(125.4mg，1.1mmol)溶解于二氯甲烷(1ml)后，使用注射泵滴加到上述体系中，滴加时间为5小时。反应结束后用旋转蒸发仪除去溶剂(二氯甲烷)，用硅胶柱层析方法(使用200-300目规格的硅胶，硅胶与待纯化物质量比为50-100：1，洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯，体积比为10-20：1)纯化产品，得到(1r，2r)-苯基环丙烷甲酸乙酯(97％产率，10：1dr，97％ee)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.22–7.18(m,2h),7.14–7.11(m,1h),7.03–7.02(m,2h),4.10(q,j＝7.0hz,2h),2.47–2.42(m,1h),1.84–1.82(m,1h),1.55–1.51(m,1h),1.26–1.21(m,1h),1.19(t,j＝7.0hz,3h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ175.7,141.1,134.6,131.1,130.1,63.3,28.0,26.7,19.6,16.8。

制备实例2

用4-甲氧基苯乙烯代替制备实例1中的苯乙烯，其他条件相同，反应得到(1r，2r)-(4-甲氧基苯基)-环丙烷甲酸乙酯(96％产率，10：1dr，96％ee)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.03(d,j＝8.2hz,2h),6.82(d,j＝8.2hz,2h),4.16(q,j＝7.1hz,2h),3.78(s,3h),2.50–2.45(m,1h),1.84–1.81(m,1h),1.57–1.54(m,1h),1.29–1.27(m,4h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ173.1,158.3,132.6,127.6,113.5,60.8,55.4,25.5,24.1,17.0,14.2。

制备实例3

用4-叔丁基苯乙烯代替制备实例1中的苯乙烯，其他条件相同，反应得到(1r，2r)-(4-叔丁基苯基)-环丙烷甲酸乙酯(90％产率，10：1dr，96％ee)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.31(d,j＝8.4hz,2h),7.04(d,j＝8.3hz,2h),4.16(q,j＝7.1hz,2h),2.51-2.48(m,1h),1.90-1.86(m,1h),1.60–1.56(m,1h),1.30–1.27(m,13h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ174.1,148.4,139.6,129.5,128.6,61.9,33.5.,31.4,26.5,25.1,18.0,15.2。

制备实例4

用4-氯苯乙烯代替制备实例1中的苯乙烯，其他条件相同，反应得到(1r，2r)-(4-氯苯基)-环丙烷甲酸乙酯(94％产率，9：1dr，94％ee)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.24(d,j＝8.4hz,2h),7.03(d,j＝8.4hz,2h),4.17(q,j＝7.1hz,2h),2.51–2.47(m,1h),1.88–1.84(m,1h),1.62–1.57(m,1h),1.30–1.26(m,4h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ171.9,137.4,130.1,127.3,126.3,59.624.2,22.9,15.8,13.0。

制备实例5

用2-溴苯乙烯代替制备实例1中的苯乙烯，其他条件相同，反应得到(1r，2r)-(2-溴苯基)-环丙烷甲酸乙酯(94％产率，8：1dr，93％ee)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.39(d,j＝8.4hz,2h),6.97(d,j＝8.4hz,2h),4.17(q,j＝7.1hz,2h),2.49–2.44(m,1h),1.88–1.84(m,1h),1.62–1.57(m,1h),1.30–1.26(m,4h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ173.5,138.7,132.1,127.5,120.6,60.8,25.9,24.6,17.4,14.7。

制备实例6

用1,1-二苯乙烯代替制备实例1中的苯乙烯，具体包括以下步骤：氩气条件下，首先往反应管加入三氟甲烷磺酸亚铜与甲苯的络合物(2.6mg，0.01mmol)以及手性2,2’-联吡啶配体(6.6mg，0.011mmol，式(1))及二氯甲烷(2ml)在室温下预搅拌一个小时。然后加入苯乙烯(72mg，0.5mmol)，将重氮乙酸乙酯(125.4mg，1.1mmol)溶解于二氯甲烷(1ml)后，使用注射泵滴加到体系中，滴加时间为10小时。其他条件相同，反应得到(r)-2，2-二苯基环丙烷-1-甲酸乙酯(99％产率，87％ee)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.30(dd,j＝5.2,3.3hz,2h),7.18–7.06(m,8h),3.84–3.79(m,2h),2.44(dd,j＝8.1,5.9hz,1h),2.08(dd,j＝5.8,4.9hz,1h),1.58(dd,j＝8.1,4.8hz,1h),0.91(t,j＝7.1hz,3h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ171.1,137.9,125.3,125.0,124.7,120.4,118.0,60.8,41.4,38.7,20.2,12.5。

通过本发明制备方法获得的手性环丙环衍生物，产率及立体选择性都取得较高的结果。产物可用于合成药物/农药的中间体，该制备方法可用于制备很多上述类似产物，有工业应用价值。