本发明涉及一种淫羊藿素中间体的制备方法，属于医药领域。
背景技术：
阿可拉定，又名淫羊藿素、淫羊藿苷元，是从中药材淫羊藿中提取分离得到的淫羊藿提取物经酶转化得到的新的有效单体，其结构如下式(i)所示：
在申请号为201710565481.4的中国专利申请中公开了一种淫羊藿素的合成方法，该方法是以式(ⅱ)化合物为原料，进行合成的。
然而，以上专利申请中对于阿可拉定的中间体，即式(ⅱ)化合物的合成方法在该申请中并没有公开。
在公开号为cn101205223的中国专利申请中公开了式(ⅱ)化合物山奈酚-4-氧甲醚的合成方法，合成路线如下：
在以上反应路线中，间苯三酚与苄氧乙腈在路易斯酸和盐酸气的作用下进行傅克酰化反应，生成化合物iv；化合物iv与叔丁基二甲基氯硅烷反应，对2,4位两个酚羟基进行保护，生成化合物v；化合物v再经过酯化和碱性条件下加热关环两步反应生成含有c环的化合物vii。
化合物vii经过两步脱保护最终得到山奈酚-4-氧甲醚，如式(ⅱ)。
在以上反应过程中，在构建c环的过程中都进行了选择性的酚羟基保护，在6位酚羟基与对甲氧基苯甲酸进行酯化反应，并且之后进行关环反应，关环反应之后再进行两步脱保护反应，得到中间体化合物(ⅱ)。
从现有技术来看，获得中间体化合物(ⅱ)反应步骤多，因此需要一种更为简单的获得中间体化合物的方法。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种制备淫羊藿素中间体山奈酚-4-氧甲醚的方法，通过该方法制备的山奈酚-4-氧甲醚步骤简单，产品的杂质少。
本发明一方面提供了一种制备淫羊藿素中间体山奈酚-4-氧甲醚的方法，该方法包括以下步骤：
a.将反应物间苯三酚与反应物2-苄氧基乙酰化试剂和2-苄氧基乙腈中的一种反应，得到2-苄氧基-1-(2,4,6-三羟苯基)乙酮；
b.将步骤a得到的反应产物与对甲氧基苯甲酰化试剂反应，得到3-(苄氧基)-5,7-二羟基-2-(4-甲氧基苯基)-4h-苯并吡喃-4-酮；
c.将步骤b得到的反应产物进行脱苄基保护反应，得到淫羊藿素中间体3,5,7-三羟基-2-(4-甲氧苯基)-4h-苯并吡喃-4-酮。
优选地，步骤a中的2-苄氧基乙酰化试剂选自2-苄氧基乙酰氯、2-苄氧基乙酰溴和2-苄氧基乙酸酐中的一种或几种。
优选地，步骤a的反应在弱极性有机溶剂中，当反应试剂为2-苄氧基乙酰化试剂时，路易斯酸作为催化剂；当反应试剂为2-苄氧基乙腈时，还向反应溶剂中通入hcl气体。
优选地，所述的路易斯酸选自三氯化铝、氯化铁、三氯化钛、三氯化锡、氯化锌、三氟化硼、三氟化硼乙醚、五氯化锑、磷酸、三氟甲磺酸以及镧系元素三氟甲磺酸盐中的一种或几种。
最优选地，所述的弱极性有机溶剂为醚类溶剂、卤代烷烃类溶剂、酯类溶剂、二硫化碳和芳香烃溶剂中的一种或几种。
优选地，所述的醚类溶剂选自乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃和1,4-二氧六环的一种或几种；所述的卤代烷烃类溶剂选自二氯甲烷或1,2-二氯乙烷；所述的酯类溶剂选自乙酸乙酯或乙酸异丙酯；所述的芳香烃溶剂选自甲苯、硝基苯或氯苯。
优选地，步骤a的反应温度为-20-50℃。
更优选地，步骤a的反应温度为0-20℃。
优选地，步骤b的对甲氧基苯甲酰化试剂包括对甲氧基苯甲酸、对甲基苯甲酰氯、对甲基苯甲酰溴和对甲基苯甲酸酐中的一种或几种。
更优选地，还在步骤b的反应中加入碱。
再优选地，所述的碱包括含氮有机碱、胺类、醇盐、碳酸盐和有机胺盐中的一种或几种。
再优选地，所述的含氮有机碱包括1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一碳-7-烯或4-二甲基氨基吡啶。
最优选地，所述的胺类包括二异丙基乙胺或三乙胺。
最优选地，所述的醇盐包括叔丁醇钾或甲醇钠，碳酸盐包括碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯，所述的有机胺盐包括二异丙基胺基锂或二(三甲基硅基)胺基钠。
优选地，步骤b的反应溶剂选自醚类溶剂、酰胺类溶剂、酯类、芳香烃类、酮类、吡啶和腈类溶剂中的一种或几种。
更优选地，所述的醚类溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚和1,4-二氧六环的一种或几种；酰胺类溶剂选自n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺和n-甲基吡咯烷酮的一种或几种；酯类溶剂为乙酸乙酯或乙酸异丙酯；芳香烃类溶剂为甲苯或二甲苯；酮类溶剂为丙酮或丁酮；腈类溶剂为乙腈。
优选地，步骤c中的脱苄基保护反应在80-120℃温度下，与酸进行反应；或者在室温下加入钯催化剂，进行氢化脱苄基反应。
更优选地，加酸脱苄基保护的酸选自醋酸、盐酸、氢溴酸和甲磺酸中的一种或几种。
优选地，钯催化剂选自钯碳和氢氧化钯碳中的一种或两种。
更优选地，加入钯催化剂的氢化反应的溶剂选自醇类溶剂、有机羧酸类、醚类、酯类、卤代烷烃、脂肪烃和芳香烃溶剂中的一种或几种。
最优选地，有机羧酸类溶剂为乙酸；醚类溶剂为四氢呋喃或1,4-二氧六环；酯类溶剂为乙酸乙酯；卤代烷烃溶剂为二氯甲烷；脂肪烃溶剂为正己烷或正庚烷；芳香烃溶剂为苯或甲苯。
优选地，在步骤a反应结束之后，进行萃取分离反应液，收集有机相。
优选地，在步骤b反应结束之后，萃取分离反应液，收集有机相。
优选地，步骤c的氢化脱除苄基反应结束后，过滤去除催化剂。
本发明的有益效果在于，本发明中步骤b的成酯、环化反应一步完成，并且在酯化前不需要进行酚羟基保护，但仍能成功得到2-苄氧基酰基邻位单酰化、继而进一步关环的产物。与现有技术相比，本发明既省略了酯化反应后的后处理和纯化的操作，也避免了成酯、环化反应前后的酚羟基的保护与脱保护操作。通过本发明的方法制备方法步骤简单，反应产生的杂质少，终产品的收率可达到50％以上，产品的纯度达到97.0％以上。
具体的实施方式
除非另外说明，本文中的术语“中间体”指的是以间苯三酚为原料制备淫羊藿素过程中生成的中间产物。对于本发明，“山奈酚-4-氧甲醚”是以间苯三酚为原料制备淫羊藿素，反应过程中的生成的中间体产物。该中间产物也可以作为起始原料，直接用于淫羊藿素的合成。
除非另外说明，本文中的术语“2-苄氧乙酰化试剂”指的是带有2-苄氧乙酰基团的化合物。
除非另外说明，本文中的术语“对甲氧基苯甲酰化试剂”指的是带有对甲氧苯甲酰基团的化合物。
除非另外说明，本文中的术语“萃取分离”指的是利用溶质在两个互不相溶的液相中溶解度的差而将液体混合物分离开来。
除非另外说明，本文中的术语“成酯、环化反应”指的是步骤a得到的产物首先在碱的作用下与带有对甲氧苯甲酰基团的化合物，例如：对甲氧苯甲酸、对甲氧苯甲酰氯、对甲氧苯甲酰氯溴或者对甲氧苯甲酸酐反应，反应首先将2-苄氧基-1-(2,4,6-三羟苯基)乙酮(化合物iv)上6位的一个酚羟基进行酰化成酯，生成2-(2-(苄氧基)乙酰基)-3,5-二羟基苯基4-甲氧基苯甲酸酯(化合物ix)；接着进行分子内成环反应，脱去一分子水，生成化合物(ⅷ)。本发明的成酯、环化反应中，一步完成。该反应路线如下所示：
在本反应过程的酰化反应中，因为之前芳环上已引入酰基,酰基为吸电子基团，使苯环的电子云密度降低,所以只能在一个羟基的邻位的羟基发生酰化反应，不易发生多酰基化反应，因此只得到单酰化中间体化合物(ix)。
除非另外说明，本文中的术语“氢化脱除苄基”指的是化合物(viii)的苄基保护基在钯碳等催化剂和氢气的作用下被脱除，生成酚羟基。
除非另外说明，本文中的术语“路易斯酸”指电子接受体，(即有可以用来接收电子对的空轨道)。也可看作形成配位键的中心体。常见的路易斯酸有三氯化铝、氯化铁、三氟化硼、五氯化铌以及镧系元素的三氟甲磺酸盐等。
除非另外说明，本文中的原料“间苯三酚”购自江苏鼎烨药业有限公司，cas号为108-73-6。
除非另外说明，本文中的原料“2-苄氧基乙酰氯”购自天津易创成医药技术有限公司，cas号为19810-31-2。
除非另外说明，本文中的原料“对甲氧基苯甲酰氯”购自淮坊市前进精细化工，cas号为100-07-2。
以下实施例仅用于对本发明进行示例性说明，不用于限制本发明，在本发明保护范围内所做的修改、改变、变型等都在本发明的保护范围内。
实施例1
间苯三酚与2-苄氧基乙酰氯反应
在氮气保护下，向50l的反应釜中依次加入间苯三酚(化合物a，1365g)，乙醚(13l)，然后降至0-5℃。再向其中分批次加入三氯化铝(1900g)，加料过程中温度不超过10℃。加完后搅拌30分钟，待温度降到5℃，滴加2-苄氧基乙酰氯(2000g)的乙醚(2l)溶液，控制滴加速度保证温度不超过10℃。滴加完毕，将反应液升高温度至室温(20℃)，搅拌24小时。
停止反应，将反应液缓慢滴加到冰水(20l)中，搅拌30分钟，分出有机相。水相用乙酸乙酯(2x7l)萃取。合并有机相，用水(20l)洗涤，60℃减压浓缩得到浅黄色固体粗品。70℃下，向粗品中慢慢加入水(11l)，缓慢冷却至室温，搅拌16小时。过滤，滤饼用水(4l)洗涤。60℃真空干燥24小时得到1590克(收率：52.2％)浅黄色固体2-苄氧基-1-(2,4,6-三羟苯基)乙酮(化合物ⅳ)。
反应路线如下：
2-苄氧基-1-(2,4,6-三羟苯基)乙酮的成酯、环化反应：
在氮气保护下，向5l三口反应瓶中依次加入化合物ⅳ(600g)，吡啶(2600ml)，1,8-二氮杂二环[5，4，0]十一碳-7-烯(dbu，566.7g)，然后滴加对甲氧基苯甲酰氯(化合物ⅰ’，449g)，控制滴加速度以保证温度不超过40℃，滴加完毕，升温至内温为75℃，搅拌24小时。
将混合物温度降至40℃以下，将反应瓶中的混合物减压蒸馏除去大部份吡啶，然后将其加入到含有1m盐酸(9l)和乙酸乙酯(15l)的混合溶液中，搅拌30分钟，分液，有机相依次用1m盐酸(3l)洗涤一次，10％碳酸钾水溶液(7.2l)洗涤三次，1m盐酸(7.2l)洗涤一次。有机相浓缩得到浅黄色固体粗品。将粗品在乙酸乙酯(4l)中搅拌打浆2小时。过滤，50℃真空干燥得560g(收率65.6％)浅黄色固体产品3-(苄氧基)-5,7-二羟基-2-(4-甲氧基苯基)-4h-苯并吡喃-4-酮(化合物ⅷ)。
反应路线如下：
3-(苄氧基)-5,7-二羟基-2-(4-甲氧基苯基)-4h-苯并吡喃-4-酮的脱苄基保护
将3-(苄氧基)-5,7-二羟基-2-(4-甲氧基苯基)-4h-苯并吡喃-4-酮(化合物ⅷ，260g)、乙酸(1.6l)和盐酸水溶液(37％，1.25l)混合，在120℃搅拌回流5小时。反应结束，反应液降温至室温。在搅拌的条件下，将混合物慢慢倒入冰水(1.5l)中，搅拌2小时。过滤，滤饼用水(0.5l)洗涤，加入丙酮(600g)，升温至50℃，在该温度下搅拌3小时。缓慢降温至5℃，搅拌3小时。过滤，丙酮洗涤滤饼，干燥得到150g(收率75％，纯度97％)黄色固体产物，3,5,7-三羟基-2-(4-甲氧苯基)-4h-苯并吡喃-4-酮(化合物ⅱ)。
反应路线如下：
实施例2
间苯三酚与2-苄氧基乙酰氯反应：
10升三口反应瓶，加入乙酸乙酯(4.1l)，冰浴条件下，控温在20℃以下，加入三氯化铝(704g)，当温度降到10℃以下后，加入间苯三酚(化合物a，512g)。搅拌0.5小时后，滴加2-苄氧基乙酸酐(化合物b’，1550g)的乙酸乙酯(1.0l)溶液，控制反应液温度低于10℃。滴完后升温至室温(20℃)，搅拌24小时。
停止反应，将反应液缓慢加入冰水(5000g)中，控制体系温度低于10℃。搅拌0.5小时，分出有机相，水相用乙酸乙酯(4lx3)萃取。合并有机相，依次用4％碳酸氢钠溶液(5l)、饱和食盐水(5l)洗涤，浓缩有机相，得深红色油状物粗产品(1230g)。
向粗产品中加入甲醇(800g)，搅拌30分钟。再加入水(3000g)，保持10℃搅拌12小时。过滤，用重结晶溶液淋洗。滤饼加入甲苯(2l)，室温打浆12小时，过滤，50-60℃真空干燥24小时，得到670g(收率61％)浅黄色固体产品2-苄氧基-1-(2,4,6-三羟苯基)乙酮(化合物ⅳ)。
反应路线如下：
2-苄氧基-1-(2,4,6-三羟苯基)乙酮的成酯、环化反应：
在1升反应瓶中，加入化合物iv(50g)，n-甲基吡咯烷酮(300ml)。将反应液降至0℃、氮气保护下，加入叔丁基醇钾(31g)，然后滴加对甲氧基苯甲酰溴(47g)，将反应液加热至85-95℃，反应16小时。
反应结束后，混合物温度降至30℃，将反应瓶中的混合物加入到含有1m盐酸(400ml)和乙酸乙酯(500ml)的混合溶液中，搅拌30分钟,分液。水相用乙酸乙酯(200ml)萃取。合并有机相，有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液(200ml)、8％氯化钠水溶液(200ml)洗涤。有机相减压浓缩至100毫升后，加入异丙醇(250ml)，减压浓缩至100毫升。冷却至0℃，搅拌3小时，过滤，滤饼50℃真空干燥12小时，得51克(收率71.6％)浅黄色固体产品3-(苄氧基)-5,7-二羟基-2-(4-甲氧基苯基)-4h-苯并吡喃-4-酮(化合物ⅷ)。
3-(苄氧基)-5,7-二羟基-2-(4-甲氧基苯基)-4h-苯并吡喃-4-酮的脱苄氧基保护：
将化合物ⅷ(50g)和四氢呋喃(220g)加入到氢化釜中，然后加入10％氢氧化钯碳(0.5g)。向反应釜中通入氢气，氢气加压到1mpa，25-30℃保温反应20小时。将反应液过滤，滤饼用四氢呋喃(50g)淋洗。将滤液减压浓缩至冷凝管无明显液滴滴下。加入丙酮(50g)于浓缩液中，继续减压浓缩至冷凝管无明显液滴滴下。向浓缩液中加入丙酮(20g)和正庚烷(150g)，室温搅拌1小时。过滤，滤饼用正庚烷(50g)淋洗。滤饼于65℃，真空干燥20小时，得到35.9克(收率93.3％，纯度99.1％)黄色固体3,5,7-三羟基-2-(4-甲氧基苯基)-4h-苯并吡喃-4-酮。(化合物ⅱ)。反应路线如下：
实施例3
间苯三酚与2-苄氧基乙腈反应：
在1l三口烧瓶中，依次加入乙二醇二甲基醚(105.0g)、间苯三酚(化合物a，21.0g)、2-苄氧基乙腈(化合物d，29.2g)，搅拌降温至20℃。向三口烧瓶中通入盐酸气体(27.1g)，控制温度在30℃以内。通完盐酸气体，在30℃条件下反应5小时。
淬灭反应，将反应温度降至10℃以下，滴加水(105g)，控制滴加过程中温度低于25℃，半小时滴加完毕。降温至5℃，在该温度下搅拌3小时。过滤，滤饼用水(100g)洗涤，得到淡黄色固体湿品(149.5g)，2-苄氧基-1-(2,4,6-三羟苯基)乙亚胺盐酸盐(化合物e)。
本反应路线如下：
在1l反应瓶中，氮气的氛围下加入化合物e湿品(149.5g)和水(960g)，搅拌升温至90℃，体系溶解澄清。保持温度于90℃，反应4小时。停止加热，缓慢降温至10℃，保温搅拌4小时。过滤，用水(100gx2)洗涤滤饼。在50-70℃，真空减压干燥12小时，出料，得到94.5g(两步收率：90.7％)黄色的固体2-苄氧基-1-(2,4,6-三羟苯基)乙酮，即化合物ⅳ。
反应路线如下：
2-苄氧基-1-(2,4,6-三羟苯基)乙酮的成酯、环化反应
在2升的反应瓶，氮气氛围下加入化合物ⅳ(90.0g)，乙腈(450克)，控制温度在10℃，氮气氛围下加入对甲氧基苯甲酰氯(69.4g)，搅拌均匀。在氮气氛围下加入1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)(99.9g)，滴加时间约1小时。滴加完毕，升温至90℃，在该温度下反应18小时。
反应结束后，降温至10℃，滴加3％盐酸水溶液(427.0g)，约1.0小时滴完。控制温度在10℃，滴加水(450.0g)。降温至0℃，控制该温度下，搅拌1小时，过滤，滤饼用水洗，得到湿品。湿品加入异丙醇(400g)，加热至85℃，溶解澄清。缓慢降温至10℃，搅拌3小时。过滤，滤饼用异丙醇(80g)洗涤。在50℃下，滤饼真空干燥12小时称重，得到103.9克(收率81.1％)黄色固体3-(苄氧基)-5,7-二羟基-2-(4-甲氧基苯基)-4h-苯并吡喃-4-酮，即化合物ⅷ。
催化氢化脱苄基反应
取化合物ⅷ(80.0g)、四氢呋喃(560.0g)加入氢化反应釜中溶解，向反应釜中加入10％的钯碳湿品(9.6g)。用氮气置换3次，氢气置换3次，控制压力在0.2-0.3mpa，温度为30℃条件下，氢化反应6小时。
反应结束后，抽滤，滤饼用四氢呋喃洗涤，收集滤液，固体回收处理。将滤液转入1l单口瓶中，在50℃，0.08mpa条件下，浓缩到无液体流出。加入丙酮(240g)，升温至40℃，在该温度下搅拌3小时。缓慢降温至10℃，搅拌3小时。过滤，丙酮洗涤滤饼。在70℃下，滤饼真空干燥10小时。称重，得到53.9g(收率87.6％)黄色固体3,5,7-三羟基-2-(4-甲氧基苯基)-4h-苯并吡喃-4-酮，即化合物ii。