一种(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的制备方法与流程

本发明涉及化工技术领域，尤其涉及一种(1r,2s)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的制备方法。

背景技术：

(1r,2s)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺是阿斯利康(astrazeneca)公司开发的新型抗凝血药替格瑞洛合成的关键中间体。wo2001092263以(e)-3-(3,4-二氟苯基)-2-丙烯酸为原料，通过手性诱导合成(1r,2r)-2-(3,4-二氟苯基)-环丙烷羧酸，与亚硫酰氯反应制备酰氯，由酰氯到酰基叠氮化物，并经热分解，最后得到(1r,2s)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺。此反应具有很大的安全风险，极易引起爆炸。

wo2011017108采用了同样的路线，但是用(pho)2p(＝o)n3替代叠氮化钠。springthorpe,brianetal等(bioorganic&medicinalchemistryletters,17(21),6013-6018；2007)同样利用酰基叠氮化物热分解(1r,2s)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺，只是手性诱导的试剂不一样。

wo2008018822，wo2008018823利用霍夫曼(hofmann)降解反应制备(1r,2s)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺，酰胺与次氯酸钠或次溴酸钠的碱溶液作用时，脱去羰基生成伯胺。

wo2011132083采用还原反式-(1r,2s)-2-(3,4-二氟苯基)-1-硝基环丙烷的方法合成(1r,2s)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺。

然而其手性中心是通过还原剂硼烷n,n-二乙基苯基苯胺及手性辅基(s)-(-)-α,α-二苯基-2-吡咯烷甲醇下进行手性还原得到r构型的产物。硼烷等化合物易燃易爆。

wo2012001531以3,4-二氟苯乙烯为起始原料，二氯(对-癸烯)钌(ii)二聚体和(s,s)-2,6-双(4-异丙基-2-恶唑啉-2-基)吡啶催化得到手性中心，最终通过反式-(1r,2r)-n(乙酰氧基)-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷甲酰胺制备(1r,2s)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺。反应使用了非常昂贵的催化剂。

zhang,hao等以手性的环氧化合物为原料(bioorganic&medicinalchemistryletters,22(11),3598-3602；2012)，制备(1r,2s)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺。反应步骤缩短，但是制备环氧化合物的反应用到硼酸三甲酯、硼烷二甲硫醚络合物还原体系，有恶臭，环境污染严重。

wo2013144295通过(1r,2r)-2-(3,4-二苯基)环丙烷碳酰肼与亚硝酸钠反应得到(1r,2s)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺，然而碳酰肼也是一种不稳定的化合物，易燃易爆。

cn102924457对工艺进行了改进，通过霍夫曼(hofmann)降解反应制备(1r,2s)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺。

wo2013163892n-羟基-反式–(1r,2s)-2-(3,4-二氟苯基)环丙酰胺为原料，重排制备(1r,2s)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺。

cn103508899以(1r,2s)-2-(3,4-二氟苯基)-1-氰基环丙烷为原料，制备(1r,2s)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺。

然而，这些原料很难通过简单的方法得到。cn103965059通过拆分的方法得到(1r,2s)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺。拆分是获得光学异构体的一种简单方法，然而拆分的收率最高只能达到50％。

hugentobler,katharinag.等(organic&biomolecularchemistry,14(34),8064-8067；2016)通过酶法构建手性中心。

采用酮还原酶，酰胺酶或脂肪酶生物催化剂，合成胺的关键中间的ee值分别在99.9％，92.5％和46.3％。然而这些水解酶反应的收率最高只能达到50％。

技术实现要素：

本发明的目的是克服现有制备(1r,2s)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺技术中，反应条件苛刻、反应收率低，环境污染大的难题，提供一种(1r,2s)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的制备方法。

本发明的技术方案如下：

将2-(3,4-二氟苯基)环丙胺溶解于溶剂中，加入2-(3,4-二氟苯基)环丙胺质量0.1-1％的南极假丝酵母脂肪酶b(candidaantarcticalipaseb，calb)，加入2-(3,4-二氟苯基)环丙胺质量0.1-1％的pd/c，加入2-(3,4-二氟苯基)环丙胺1-3倍摩尔当量的短链脂肪酸酯，升温到30-60℃，保持8-24小时，降温到25℃，过滤回收pd/c、calb，滤液旋转蒸发回收溶剂，在残余油状物中滴加质量百分浓度为1-3％的盐酸水溶液，使加入的hcl与2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的摩尔比为1-3，在30-70℃搅拌2-8小时，在溶液中滴加1-5％质量百分浓度的naoh，控制体系ph值为8-9，加入旋转蒸发过程回收的溶剂进行萃取，分层，有机相旋转蒸发回收溶剂，得到(1r,2s)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺。

作为本发明的优选，所述的溶剂为环己烷、正己烷或甲苯。

作为本发明的优选，所述的短链脂肪酸酯为乙酸乙酯，乙酸叔丁酯，三氟乙酸乙酯、三氟乙酸叔丁酯、丙烯酸乙酯或丙烯酸叔丁酯，优选为三氟乙酸叔丁酯。

作为本发明的优选，所述的pd/c中pd的质量百分比含量为1-5％。

以反应式表示如下：

与现有技术相比，本发明所具有的有益效果是：

1)本发明反应过程中所有步骤的温度范围均可控制在25-70℃内，进一步的，所有步骤可在接近室温的温度范围下进行，因此本发明的制备过程条件温和，反应过程不产生对环境存在污染的副产物，为(1r,2s)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的制备提供了一个新的思路。

2)本发明制备过程中的原料均安全易得，解决了现有技术中需要使用硼烷、碳酰肼等易燃易爆化合物的风险，同时避免了使用昂贵金属催化剂；本发明反应过程中的溶剂、pd/c、calb均可回收套用；实际运行成本低。

3)本发明方法转化率高、选择性达90％以上，通过使用calb和pd/c，选择适宜的溶剂和反应温度调节，克服了现有技术中使用手性拆分收率最高只能达到50％的问题，相比于现有技术，获得了显著的进步。

附图说明

图1为实施例1中(1r,2s)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的ee值测定气相色谱图。

具体实施方式

实施例1

在250毫升的锥形瓶中方法加入150毫升环己烷，0.75克2-(3,4-二氟苯基)环丙胺，0.75毫克calb，0.75毫克5％的pd/c，加入0.39克乙酸乙酯，放入摇床中，设置摇床温度为30℃，250转/分钟，反应8小时，将锥形瓶取出，降温到25℃，过滤回收pd/c、calb，滤液旋转蒸发回收溶剂145毫升，在残余油状物中滴加1％的盐酸水溶液16.2克，在30℃搅拌8小时，在溶液中滴加1％质量百分浓度的naoh，控制体系ph值为8-9，加入上述回收的环己烷145毫升萃取，分层，有机相旋转蒸发回收环己烷，得到(1r,2s)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺0.56克，手性气相色谱柱检测分析。气相色谱仪：shimadzugc-2014c；气相条件：色谱柱:0.25mm×25mlipodex-e；进样器温度：220℃；检测器温度：230℃；柱温：初始温度100℃，保留2min，以20℃min^-1的速率升温至220℃，保留3min。测得ee值为98.6％(附图1)。比旋光度[α]＝-105.0°，测试条件：质量浓度10mg/ml，溶剂为chcl3，温度20℃，钠灯589nm，旋光管长度为10cm)。

¹hnmr(500mhz,cdcl3),δ:7.03-7.00(m,1h),6.80-6.73(m,2h),2.50-2.46(m,1h),1.85-1.79(m,1h),1.71(s,2h),1.08-1.05(m,1h),0.92-0.90(m,1h)。

esi-ms:170.0(m+1)⁺

实施例2

在250毫升的锥形瓶中方法加入150毫升正己烷，0.75克2-(3,4-二氟苯基)环丙胺，7.5毫克calb，7.5毫克1％的pd/c，加入1.54克乙酸叔丁酯，放入摇床中，设置摇床温度为60℃，250转/分钟，反应24小时，将锥形瓶取出，降温到25℃，过滤回收pd/c、calb，滤液旋转蒸发回收正己烷140毫升，在残余油状物中滴加3％的盐酸水溶液16.2克，在70℃搅拌2小时，在溶液中滴加1％质量百分浓度的naoh，控制体系ph值为8-9，加入上述回收的正己烷140毫升萃取，分层，有机相旋转蒸发回收正己烷，得到(1r,2s)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺0.63克，测得ee值为98.8％。

实施例3

在250毫升的锥形瓶中方法加入150毫升甲苯，0.75克2-(3,4-二氟苯基)环丙胺，7.5毫克calb，7.5毫克3％的pd/c，加入1.89克三氟乙酸乙酸，放入摇床中，设置摇床温度为60℃，250转/分钟，反应24小时，将锥形瓶取出，降温到25℃，过滤回收pd/c、calb，滤液旋转蒸发回收甲苯145毫升，在残余油状物中滴加3％的盐酸水溶液16.2克，在50℃搅拌2小时，在溶液中滴加1％质量百分浓度的naoh，控制体系ph值为8-9，加入上述回收的甲苯140毫升萃取，分层，有机相旋转蒸发回收甲苯，得到(1r,2s)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺0.63克，测得ee值为98.9％。

实施例4

在250毫升的锥形瓶中方法加入150毫升正己烷，0.75克2-(3,4-二氟苯基)环丙胺，7.5毫克calb，7.5毫克1％的pd/c，加入2.26克三氟乙酸叔丁酯，放入摇床中，设置摇床温度为60℃，250转/分钟，反应24小时，将锥形瓶取出，降温到25℃，过滤回收pd/c、calb，滤液旋转蒸发回收正己烷140毫升，在残余油状物中滴加3％的盐酸水溶液16.2克，在70℃搅拌2小时，在溶液中滴加1％质量百分浓度的naoh，控制体系ph值为8-9，加入上述回收的正己烷140毫升萃取，分层，有机相旋转蒸发回收正己烷，得到(1r,2s)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺0.72克测得ee值为99.5％。

实施例5

在250毫升的锥形瓶中方法加入150毫升环己烷，0.75克2-(3,4-二氟苯基)环丙胺，7.5毫克calb，7.5毫克1％的pd/c，加入1.33克丙烯酸乙酯，放入摇床中，设置摇床温度为60℃，250转/分钟，反应24小时，将锥形瓶取出，降温到25℃，过滤回收pd/c、calb，滤液旋转蒸发回收环己烷140毫升，在残余油状物中滴加3％的盐酸水溶液16.2克，在70℃搅拌2小时，在溶液中滴加1％质量百分浓度的naoh，控制体系ph值为8-9，加入上述回收的环己烷140毫升萃取，分层，有机相旋转蒸发回收环己烷，得到(1r,2s)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺0.53克，测得ee值为90.3％。

实施例6

在250毫升的锥形瓶中方法加入150毫升甲苯，0.75克2-(3,4-二氟苯基)环丙胺，7.5毫克calb，7.5毫克1％的pd/c，加入1.70克丙烯酸叔丁酯，放入摇床中，设置摇床温度为60℃，250转/分钟，反应24小时，将锥形瓶取出，降温到25℃，过滤回收pd/c、calb，滤液旋转蒸发回收甲苯140毫升，在残余油状物中滴加3％的盐酸水溶液16.2克，在70℃搅拌2小时，在溶液中滴加1％质量百分浓度的naoh，控制体系ph值为8-9，加入上述回收的甲苯140毫升萃取，分层，有机相旋转蒸发回收甲苯，得到(1r,2s)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺0.58克，测得ee值为93.3％。