本发明涉及有机物合成技术领域，具体涉及一种含吡唑啉酮取代-3-羟基氧化吲哚衍生物及制备方法。
背景技术：
吡唑是一种独特的五元杂环，具有两个相邻的氮原子，其结构有多个可修饰位点，能够较容易地进行吡唑类衍生物的多样性合成。在药物化学研究领域，吡唑是一种极为重要的药效官能团。许多天然产物和药物分子中都具有吡唑环骨架，如安替比林(解热镇痛药，具有抗炎及抗风湿作用)、依达拉奉(主要应用于治疗脑梗塞引起的神经病变)、米格来宁片(解热镇痛，抗炎及抗风湿作用)。此外，吡唑衍生物还在农药学上发挥着不可或缺的作用，许多农药的结构中也发现含有吡唑环，如除草剂(Pyraflufenethyl)、杀虫剂(Fipronil)和杀菌剂(Psyraclostrobin)等。另一方面，3-取代的3-羟基氧化吲哚广泛存在于一些具有生物活性的天然产物中，如4,6-二溴-3-羟基 -3-(2-氧代丙基)二氢吲哚-2-酮(convolutamydine)具有潜在的抗肿瘤活性；同时，这一结构单元也广泛存在于活性药物分子中，如TMC-95A是一类强效的蛋白酶体抑制剂。
目前关于具有高活性的3-取代的3-羟基氧化吲哚的种类还不够多，有待于进一步的扩充。而且吡唑和3-羟基氧化吲哚都是天然产物和活性药物分子中的重要结构单元，但是目前关于含吡唑啉酮取代-3-羟基氧化吲哚衍生物还未见报道。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种结构新颖的含吡唑啉酮取代-3-羟基氧化吲哚衍生物及其制备方法。本发明提供的含吡唑啉酮取代-3-羟基氧化吲哚衍生物的制备方法操作简单、产率高、纯度高。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种含吡唑啉酮取代-3-羟基氧化吲哚衍生物，具有式I所示结构：
式I中，R1包括氢、甲基、乙基、烯丙基、苯基或苄基。
本发明提供了一种吲哚衍生物，所述式I中，5位的氢替换为硝基、卤素、甲基、甲氧基或三氟甲氧基；
或者，7位的氢替换为卤素；
或者，4位和7位的氢替换为卤素。
本发明提供了上述技术方案所述含吡唑啉酮取代-3-羟基氧化吲哚衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将2,3-二酮二氢吲哚化合物、吡唑啉酮、催化剂和溶剂混合，进行亲核加成反应，得到含吡唑啉酮取代-3- 羟基氧化吲哚衍生物；
所述2,3-二酮二氢吲哚化合物具有式A所示结构：
或者，所述式A中，5位的氢替换为硝基、卤素、甲基、甲氧基或三氟甲氧基；
或者，所述式A中，7位的氢替换为卤素；
或者，所述式A中，4位和7位的氢替换为卤素；
R1包括氢、甲基、乙基、烯丙基、苯基或苄基。
所述的吡唑啉酮具有式B所示结构：
式B中，R2包括氢、卤素、甲基或甲氧基。
优选的，所述催化剂包括碳酸氢钠、碳酸钾、二乙胺、三乙胺、四甲基胍、咪唑、苯并咪唑、4-二甲氨基吡啶、1,4-二氮杂二环[2,2,2]辛烷和1,8-二氮杂环[5,4,0]十一碳-7-烯中的一种或几种。
优选的，所述2,3-二酮二氢吲哚化合物、吡唑啉酮和催化剂的摩尔比为 (1～3):1:(0.05～0.30)。
优选的，所述亲核加成反应的温度为60～100℃，时间为20～48h。
本发明还提供了一种3,3'-二取代氧化吲哚衍生物，具有式II所示结构：
式II中，Nu包括吲哚基、N-甲基吲哚基、吡咯基、2-甲基呋喃基或对甲基苯硫酚基。
本发明提供了上述技术方案所述3,3'-二取代氧化吲哚衍生物的制备方法，包括以下步骤：将吡唑啉酮取代-3-羟基氧化吲哚化合物、亲核试剂、酸催化剂和溶剂混合，进行亲核取代反应，得到3,3'-二取代氧化吲哚衍生物；
所述吡唑啉酮取代-3-羟基氧化吲哚化合物为上述技术方案所述的含吡唑啉酮取代-3-羟基氧化吲哚衍生物。
所述亲核试剂包括吲哚、N-甲基吲哚、吡咯、2-甲基呋喃或对甲基苯硫酚；
优选的，所述酸催化剂包括三氟甲磺酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸或4- 十二烷基苯磺酸。
本发明提供了一种含吡唑啉酮取代-3-羟基氧化吲哚衍生物，具有式I所示结构，式I中，R1包括氢、甲基、乙基、烯丙基、苯基或苄基。本发明提供的含吡唑啉酮取代-3-羟基氧化吲哚衍生物，所述式I中，5位的氢替换为硝基、卤素、甲基、甲氧基或三氟甲氧基；或者，7位的氢替换为卤素；或者，4位和7位的氢替换为卤素。本发明提供的含吡唑啉酮取代-3-羟基氧化吲哚衍生物可以作为合成其它有机物的中间体，具有潜在的生物活性和药物活性，能够用于制备药物和农药。
本发明提供了一种含吡唑啉酮取代-3-羟基氧化吲哚衍生物的制备方法，以2,3-二酮二氢吲哚化合物和吡唑啉酮为原料，在催化剂和溶剂的存在下，进行亲核加成反应，得到吲哚衍生物。本发明提供的制备方法操作简单，收率高达86％，纯度高达99.8％。
本发明提供了一种3,3'-二取代氧化吲哚衍生物，具有式II所示结构，式 II中，Nu包括吲哚基、N-甲基吲哚基、吡咯基、2-甲基呋喃基或对甲基苯硫酚基。本发明提供的3,3'-二取代氧化吲哚衍生物具有潜在的生物活性和药物活性，能够用于制备药物和农药。
本发明还提供了3,3'-二取代氧化吲哚衍生物的制备方法，本发明以吡唑啉酮取代-3-羟基氧化吲哚化合物为原料，在酸催化剂和溶剂的存在下，与亲核试剂发生亲核取代反应，得到3,3'-二取代氧化吲哚衍生物。本发明提供的制备方法操作简单，收率高达86％，纯度高达99.8％。
具体实施方式
本发明提供了一种含吡唑啉酮取代-3-羟基氧化吲哚衍生物，具有式I所示结构：
式I中，R1包括氢、甲基、乙基、烯丙基、苯基或苄基。
本发明提供的含吡唑啉酮取代-3-羟基氧化吲哚衍生物，所述式I中，5 位的氢替换为硝基、卤素、甲基、甲氧基或三氟甲氧基。7位的氢替换为卤素的技术方案，所述卤素优选为氟、氯、溴或碘。4位和7位的氢替换为卤素的技术方案，所述卤素优选为氯。式I中，Ar包括苯基或取代苯基。
在本发明中，所述式I中的4～7仅是为了便于限定取代位点，对于该化合物的结构没有任何特殊限定。
在本发明中，所述含吡唑啉酮取代-3-羟基氧化吲哚衍生物优选包括式 I-1～I-24所示结构化合物中的任一种：
本发明提供了上述技术方案所述含吡唑啉酮取代-3-羟基氧化吲哚衍生物的制备方法，包括以下步骤：将2,3-二酮二氢吲哚、吡唑啉酮、催化剂和溶剂混合，进行亲核加成反应，得到含吡唑啉酮取代-3-羟基氧化吲哚衍生物；
所述2,3-二酮二氢吲哚化合物具有式A所示结构：
或者，所述式A中，5位的氢替换为硝基、卤素、甲基、甲氧基或三氟甲氧基；或者，所述式A中，7位的氢替换为卤素；或者，所述式A中，4 位和7位的氢替换为卤素；R1包括氢、甲基、乙基、烯丙基、苯基或苄基。
在本发明中，所述卤素优选为氟、氯、溴或碘。在本发明中，所述7位的氢优选替换为氟、氯或溴。在本发明中，所述4位和7位的氢优选替换为氯。
本发明中，所述式A中的4～7仅是为了便于限定取代位点，对于该化合物的结构没有任何特殊限定。
所述的吡唑啉酮具有式B所示结构：
式B中，R2包括氢、卤素、甲基或甲氧基。
在本发明中，若无特殊说明，所有的原料组分均为本领域技术人员熟知的市售商品。
在本发明中，所述催化剂优选包括碳酸氢钠、碳酸钾、二乙胺、三乙胺、四甲基胍、咪唑、苯并咪唑、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、1,4-二氮杂二环[2,2,2] 辛烷(DABCO)和1,8-二氮杂环[5,4,0]十一碳-7-烯(DBU)中的一种或几种。在本发明中，所述2,3-二酮二氢吲哚化合物、吡唑啉酮和催化剂的摩尔比优选为(1～3):1:(0.05～0.30)，更优选为(1.5～2.5):1:(0.1～0.25)，最优选为2:1:0.2。
在本发明中，所述溶剂优选为水、乙腈、甲醇、三氯甲烷、1,4-二氧六环、甲苯、二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺，更优选为水。本发明对于所述水没有特殊限定，采用本领域熟知的水即可，具体如蒸馏水或去离子水。本发明对于所述溶剂的用量没有特殊限定，采用本领域熟知的溶剂用量即可；在本发明中，所述吡唑啉酮和溶剂的用量比优选为1mmol:(3～8)mL，更优选为1mmol:5mL。当本发明以水作为溶剂时，污染小、绿色环保。
在本发明中，所述亲核加成反应的温度优选为60～100℃，更优选为 70～90℃，最优选为80℃。在本发明中，所述亲核加成反应的时间优选为 20～48h，更优选为30～48h，最优选为48h。
在本发明中，所述亲核加成反应完成后，优选还包括将所得反应体系进行后处理。在本发明中，所述后处理优选根据不同的目标产物选择不同的后处理方式。在本发明的实施例中，当目标产物是I-1～I-3时，后处理优选包括将所得反应体系依次进行冷却至室温、固液分离、水洗和真空干燥。在本发明中，所述室温的温度优选为15～30℃。本发明对于所述固液分离没有特殊限定，采用本领域熟知的固液分离方式即可，具体如过滤。本发明优选对固液分离后所得固体物料进行水洗；在本发明中，所述水洗的次数优选为2～4 次，更优选为3次。在本发明中，所述真空干燥的压力优选≤0.01MPa，所述真空干燥的温度优选为70～90℃，更优选为80℃；所述真空干燥的时间优选为10～15h，更优选为10h。
在本发明的实施例中，当目标产物是I-4～I-24时，在本发明中，所述后处理优选还可以为将所得反应体系冷却至室温，采用二氯甲烷萃取，收集有机相，将所得有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后进行柱层色谱分离。本发明对于所述二氯甲烷的用量没有特殊限定，采用本领域熟知的萃取溶剂用量即可。本发明对于所述浓缩的具体方式没有特殊限定，采用本领域熟知的浓缩方式即可，具体如减压蒸馏。在本发明中，所述柱层色谱分离采用的流动相优选为石油醚-乙酸乙酯混合溶剂，所述石油醚-乙酸乙酯混合溶剂中石油醚和乙酸乙酯体积比优选为(1～4)：1，更优选依次采用体积比为4:1、3:1、 2:1和1:1的石油醚-乙酸乙酯混合溶剂为流动相进行梯度淋洗，有利于节省柱层色谱分离的时间和提高产物的纯度。
本发明还提供了一种3,3'-二取代氧化吲哚衍生物，具有式II所示结构：
式II中，Nu包括吲哚基、N-甲基吲哚基、吡咯基、2-甲基呋喃基或对甲基苯硫酚基。在本发明中，所述3,3'-二取代氧化吲哚衍生物优选包括式 II-1～II-5所示结构化合物中的任一种：
本发明提供了上述技术方案所述3,3'-二取代氧化吲哚衍生物的制备方法，包括以下步骤：将含吡唑啉酮取代-3-羟基氧化吲哚化合物、亲核试剂、酸催化剂和溶剂混合，进行亲核取代反应，得到3,3'-二取代氧化吲哚衍生物；
所述吡唑啉酮取代-3-羟基氧化吲哚化合物为权利要求1所述的含吡唑啉酮取代-3-羟基氧化吲哚衍生物；
所述亲核试剂包括吲哚、N-甲基吲哚、吡咯、2-甲基呋喃或对甲基苯硫酚。
在本发明中，所述酸催化剂优选包括三氟甲磺酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸或4-十二烷基苯磺酸。
在本发明中，所述含吡唑啉酮取代-3-羟基氧化吲哚衍生物、亲核试剂和酸催化剂的摩尔比优选为1:(1～3):(0.05～0.20)，更优选为 1:(1.2～2.5):(0.05～0.15)，最优选为1:2:0.1。
在本发明中，所述溶剂优选为水、乙腈、甲醇、三氯甲烷、1,4-二氧六环、甲苯、二甲基亚砜或N，N-二甲基甲酰胺，更优选为水。本发明对于所述水没有特殊限定，采用本领域熟知的水即可，具体如蒸馏水、去离子水。本发明对于所述溶剂的用量没有特殊限定，采用本领域熟知的溶剂用量即可；在本发明中，所述含吡唑啉酮取代-3-羟基氧化吲哚衍生物和溶剂的用量比优选为1mmol:(1～4)mL，更优选为1mmol:2mL。当本发明以水作为溶剂时，污染小、绿色环保。
在本发明中，所述亲核取代反应的温度优选为60～90℃，更优选为 70～90℃，最优选为80℃；所述亲核取代反应的时间优选为8～20h，更优选为8～18h。
在本发明中，所述亲核取代反应完成后，优选还包括将所得反应体系进行后处理；所述后处理优选包括将所得反应体系进行冷却至室温，采用二氯甲烷萃取，收集有机相，将所得有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后进行柱层色谱分离。本发明对于所述二氯甲烷的用量没有特殊限定，采用本领域熟知的萃取溶剂用量即可。本发明对于所述浓缩的具体方式没有特殊限定，采用本领域熟知的浓缩方式即可，具体如减压蒸馏。在本发明中，所述柱层色谱分离采用的流动相优选为石油醚-乙酸乙酯混合溶剂，所述石油醚-乙酸乙酯混合溶剂中石油醚和乙酸乙酯体积比优选为2:1。
下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
将0.4mmol靛红、0.2mmol安替比林、0.04mmol咪唑和1mL水混合，于80℃油浴加热条件下搅拌反应48h，然后将所得反应体系依次进行冷却至室温、过滤、水洗和真空干燥(0.01Mpa，80℃，10h)，得目标化合物I-1 (淡黄色固体，产率86％，纯度99.7％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ (ppm)10.21(s,1H),7.44(t,J＝7.2Hz,2H),7.28-7.25(m,3H),7.19-7.15(m, 2H),6.91(t,J＝7.2Hz,1H),6.77(d,J＝7.6Hz,1H),6.55(s,1H),3.06(s,3H), 2.47(s,3H).13C{1H}NMR(100MHz,DMSO-d6):δ(ppm)177.2,162.9,154.7, 142.4,134.8,132.2,129.0,128.8,125.9,124.2,123.2,121.3,109.3,107.5,74.0, 35.4,11.6.
实例2
将0.4mmol 5-硝基靛红、0.2mmol安替比林、0.04mmol咪唑和1mL 水混合，在80℃油浴加热条件下搅拌反应23h，然后将所得反应体系依次进行冷却至室温、过滤、水洗和真空干燥(0.005MPa，80℃，10h)得目标化合物I-2(黄色固体，产率80％，纯度99.7％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ(ppm)10.98(s,1H),8.17(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.95(d,J＝2.4Hz,1H), 7.45-7.41(m,2H),7.28-7.23(m,3H),6.98(d,J＝8.8Hz,1H),6.77(s,1H), 3.11(s,3H),2.61(s,3H).13C{1H}NMR(100MHz,DMSO-d6):δ(ppm)177.6, 162.4,155.4,149.0,142.0,134.7,133.3,128.9,126.4,126.1,123.4,119.6,109.6, 106.0,73.6,35.3,11.9.
实例3
将0.4mmol 4,7-二氯靛红、0.2mmol安替比林和1mL水混合，于100℃油浴下搅拌48h，然后将所得反应体系依次进行冷却至室温、过滤、水洗和真空干燥(0.005MPa，80℃，10h)，得目标化合物I-3(黄色固体，产率 88％，纯度99.8％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)10.91(s,1H), 7.45-7.41(m,2H),7.30-7.23(m,4H),6.91(d,J＝8.4Hz,1H),6.69(s,1H), 3.07(s,3H),2.55(s,3H).13C{1H}NMR(100MHz,DMSO-d6):δ(ppm)176.6, 162.7,156.5,142.2,134.9,130.4,129.5,129.0,128.8,126.1,123.3,123.2,112.7, 104.9,75.5,35.6,12.2.
实例4
将0.4mmol 5-氯靛红、0.2mmol安替比林、0.04mmol咪唑和1mL水混合，于100℃油浴下搅拌48h。然后将所得反应体系依次进行冷却至室温，采用二氯甲烷萃取，收集有机相，将所得有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层色谱分离(流动相：石油醚/乙酸乙酯体积比依次为4/1、3/1、2/1和1/1)，得到目标化合物I-4(淡黄色固体，产率82％，纯度99.8％)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ(ppm)10.36(s,1H),7.44(t,J＝7.2Hz,2H),7.26-7.21(m, 4H),7.16(s,1H),6.78(d,J＝8.0Hz,1H),6.61(s,1H),3.08(s,3H),2.53(s,3H). 13C NMR{1H}(100MHz,DMSO-d6):δ(ppm)176.9,162.6,155.2,141.4,134.8, 134.3,128.9,128.8,126.0,125.3,124.2,123.2,110.9,106.9,74.1,35.4,11.8.
实例5
将0.4mmol 5-溴靛红、0.2mmol安替比林、0.04mmol咪唑和1mL水混合，在80℃油浴加热条件下搅拌反应48h。然后将所得反应体系依次进行冷却至室温，采用二氯甲烷萃取，收集有机相，将所得有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层色谱分离(流动相：石油醚/乙酸乙酯体积比依次为4/1、3/1、2/1和1/1)，得到目标化合物I-5(淡黄色固体，产率60％，纯度99.8％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)10.36(s,1H),7.45-7.42(m,2H),7.35 (d,J＝7.6Hz,1H),7.26-7.24(m,4H),6.74(d,J＝8.4Hz,1H),6.60(s,1H), 3.08(s,3H),2.53(s,3H).13C{1H}NMR(100MHz,DMSO-d6):δ(ppm)176.8, 162.6,155.2,141.8,134.8,134.7,131.7,128.9,126.9,126.0,123.2,113.0,111.4, 106.8,74.1,35.4,11.8.
实例6
将0.4mmol 5-碘靛红、0.2mmol安替比林、0.04mmol咪唑和1mL水混合，于100℃油浴下搅拌48h。然后将所得反应体系依次进行冷却至室温，采用二氯甲烷萃取，收集有机相，将所得有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层色谱分离(流动相：石油醚/乙酸乙酯体积比依次为4/1、3/1、2/1和1/1)，得到目标化合物I-6(白色固体，产率60％，纯度99.8％)。1HNMR(400MHz, CDCl3):δ(ppm)9.64(s,1H),7.64(d,J＝1.6Hz,1H),7.46-7.39(m,3H), 7.36-7.32(m,1H),7.29-7.27(m,2H),6.52(d,J＝8.0Hz,1H),3.09(s,3H), 2.00(s,3H).13C{1H}NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)178.4,164.6,150.7, 140.9,138.8,133.9,133.7,133.6,129.5,127.9,125.4,113.3,104.6,85.6,75.1, 34.9,11.5.
实例7
将0.4mmol 5-三氟甲氧基靛红、0.2mmol安替比林、0.04mmol咪唑和 1mL水混合，在80℃油浴加热条件下搅拌反应29h。然后将所得反应体系依次进行冷却至室温，采用二氯甲烷萃取，收集有机相，将所得有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层色谱分离(流动相：石油醚/乙酸乙酯体积比依次为4/1、3/1、2/1和1/1)，得到目标化合物I-7(黄色固体，产率65％，纯度99.8％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)9.55(s,1H),7.45(t,J＝7.6Hz, 2H),7.36-7.27(m,4H),7.00(d,J＝8.0Hz,1H),6.76(d,J＝8.0Hz,1H),3.10 (s,3H),1.95(s,3H).13C{1H}NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)178.9,164.8, 150.6,145.2,139.8,133.7,132.8,129.5,128.0,125.3,123.2,120.6(d,1JCF＝ 255.1Hz),119.1,111.7,104.5,75.3,34.9,11.4.
实例8
将0.4mmol 5-甲基靛红、0.2mmol安替比林、0.04mmol咪唑和1mL 水混合，在80℃油浴加热条件下搅拌反应48h。然后将所得反应体系依次进行冷却至室温，采用二氯甲烷萃取，收集有机相，将所得有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层色谱分离(流动相：石油醚/乙酸乙酯体积比依次为4/1、 3/1、2/1和1/1)，得到目标化合物I-8(淡黄色固体，产率60％，纯度99.8％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)9.47(s,1H),7.43(t,J＝7.6Hz,2H), 7.33-7.31(m,3H),7.21(s,1H),6.95(d,J＝7.6Hz,1H),6.71(d,J＝7.6Hz, 1H),3.05(s,3H),2.27(s,3H),1.90(s,3H).13C{1H}NMR(100MHz,CDCl3): δ(ppm)179.1,165.1,150.8,138.5,133.8,132.7,131.5,130.3,129.3,127.6, 125.6,125.1,110.8,105.4,75.4,34.9,21.1,11.3.
实例9
将0.4mmol 5-甲氧基靛红、0.2mmol安替比林、0.04mmol咪唑和1mL 水混合，在80℃油浴加热条件下搅拌反应48h。然后将所得反应体系依次进行冷却至室温，采用二氯甲烷萃取，收集有机相，将所得有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层色谱分离(流动相：石油醚/乙酸乙酯体积比依次为4/1、 3/1、2/1和1/1)，得到目标化合物I-9(淡黄色固体，产率34％，纯度99.8％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)9.16(s,1H),7.66(s,1H),7.43(t,J＝7.7 Hz,2H),7.34-7.29(m,3H),7.02(s,1H),6.80-6.72(m,2H),3.74(s,3H),3.06 (s,3H),1.85(s,3H).13C{1H}NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)179.0,165.0, 156.6,150.7,134.3,133.8,132.5,129.5,127.8,125.4,115.4,111.8,111.7,105.1, 75.7,56.1,34.9,11.3.
实例10
将0.4mmol 7-氟靛红、0.2mmol安替比林、0.04mmol咪唑和1mL水混合，在80℃油浴加热条件下搅拌反应29h。然后将所得反应体系依次进行冷却至室温，采用二氯甲烷萃取，收集有机相，将所得有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层色谱分离(流动相：石油醚/乙酸乙酯体积比依次为4/1、 3/1、2/1和1/1)，得到目标化合物I-10(淡黄色固体，产率84％，纯度99.8％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)10.72(s,1H),7.45-7.42(m,2H), 7.28-7.24(m,3H),7.12-7.07(m,1H),7.02(d,J＝6.8Hz,1H),6.94-6.89(m, 1H),6.62(s,1H),3.07(s,3H),2.53(s,3H).13C{1H}NMR(100MHz, DMSO-d6):δ(ppm)177.0,162.6,155.0,146.2(d,1JCF＝240.4Hz),135.2(d, 3JCF＝3.5Hz),134.8,129.1(d,2JCF＝12.3Hz),128.8,125.9,123.1,122.2(d,3JCF＝5.7Hz),120.2,116.5(d,2JCF＝17.5Hz),107.2,74.0(d,4JCF＝3.1Hz),35.5, 11.7.
实例11
将0.4mmol 7-氯靛红、0.2mmol安替比林、0.04mmol咪唑和1mL水混合，在80℃油浴加热条件下搅拌反应48h。然后将所得反应体系依次进行冷却至室温，采用二氯甲烷萃取，收集有机相，将所得有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层色谱分离(流动相：石油醚/乙酸乙酯体积比依次为4/1、 3/1、2/1和1/1)，得到目标化合物I-11(白色固体，产率77％，纯度99.8％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)10.67(s,1H),7.43(t,J＝7.6Hz,2H), 7.28-7.24(m,4H),7.13(d,J＝7.2Hz,1H),6.93(t,J＝7.6Hz,1H),6.65(s,1H), 3.07(s,3H),2.54(s,3H).13C{1H}NMR(100MHz,DMSO-d6):δ(ppm)177.2, 162.6,155.1,140.2,134.8,134.3,129.0,128.9,126.0,123.2,122.8,122.7,113.6, 107.2,74.6,35.5,11.8.
实例12
将0.4mmol 7-溴靛红、0.2mmol安替比林、0.04mmol咪唑和1mL水混合，在80℃油浴加热条件下搅拌反应40h。然后将所得反应体系依次进行冷却至室温，采用二氯甲烷萃取，收集有机相，将所得有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层色谱分离(流动相：石油醚/乙酸乙酯体积比依次为4/1、 3/1、2/1和1/1)，得到目标化合物I-12(白色固体，产率74％，纯度99.8％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)10.53(s,1H),7.43(t,J＝7.6Hz,2H), 7.37(d,J＝7.2Hz,1H),7.28-7.23(m,3H),7.16(d,J＝7.2Hz,1H),6.88-6.85 (m,1H),6.64(s,1H),3.07(s,3H),2.54(s,3H).13C{1H}NMR(100MHz, DMSO-d6):δ(ppm)177.1,162.6,155.2,141.8,134.8,134.3,131.9,128.9,126.0, 123.3,123.2,107.3,101.9,74.9,35.5,11.8.
实例13
将0.4mmol 5-氟靛红、0.2mmol安替比林、0.04mmol咪唑和1mL水混合，在80℃油浴加热条件下搅拌反应29h，然后将所得反应体系依次进行冷却至室温，采用二氯甲烷萃取，收集有机相，将所得有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层色谱分离(流动相：石油醚/乙酸乙酯体积比依次为4/1、 3/1、2/1和1/1)，得到目标化合物I-13(黄色固体，产率81％，纯度99.8％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)10.24(s,1H),7.46-7.42(m,2H), 7.29-7.24(m,3H),7.03-6.99(m,2H),6.77-6.74(m,1H),6.62(d,J＝2.4Hz, 1H),3.07(s,3H),2.50(s,3H).13C{1H}NMR(100MHz,DMSO-d6):δ(ppm) 177.3,162.8,157.9(d,1JCF＝235.3Hz),155.2,138.6,134.9,133.9(d,3JCF＝7.3 Hz),128.9,126.0,123.3,115.2(d,2JCF＝23.0Hz),111.9(d,2JCF＝24.0Hz), 110.1(d,3JCF＝7.7Hz),106.9,74.3(d,4JCF＝1.4Hz),35.4,11.8.
实例14
将0.4mmol N-甲基靛红、0.2mmol安替比林、0.04mmol咪唑和1mL 水混合，于80℃油浴下搅拌48h。然后将所得反应体系依次进行冷却至室温，采用二氯甲烷萃取，收集有机相，将所得有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层色谱分离(流动相：石油醚/乙酸乙酯体积比依次为4/1、3/1、2/1 和1/1)，得到目标化合物I-14(淡黄色固体，产率82％，纯度99.8％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)7.43-7.42(m,3H),7.34-7.28(m,4H),7.05 (m,1H),6.83(d,J＝7.6Hz,1H),3.20(d,J＝2.0Hz,3H),3.03(d,J＝1.6Hz, 3H),1.74(d,J＝2.4Hz,3H).13C{1H}NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)176.0, 165.1,150.3,143.2,133.7,130.8,130.0,129.2,127.4,124.8,124.7,123.4,108.4, 105.3,74.6,34.9,26.3,11.0.
实例15
将0.4mmol N-甲基-5-氟靛红、0.2mmol安替比林、0.04mmol咪唑和1 mL水混合，于80℃油浴下搅拌48h。然后将所得反应体系依次进行冷却至室温，采用二氯甲烷萃取，收集有机相，将所得有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层色谱分离(流动相：石油醚/乙酸乙酯体积比依次为4/1、3/1、2/1 和1/1)，得到目标化合物I-15(淡黄色固体，产率80％，纯度99.8％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)7.46-7.42(m,2H),7.34-7.29(m,3H),7.19 (dd,J＝7.6,2.4Hz,1H),7.00(td,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.76(dd,J＝8.5,4.0Hz, 1H),3.20(s,3H),3.05(s,3H),1.82(s,3H).13C{1H}NMR(100MHz,CDCl3): δ(ppm)175.8,165.0,159.7(d,1JCF＝240.6Hz),150.2,139.2(d,4JCF＝1.9Hz), 133.7,132.7(d,3JCF＝7.5Hz),129.4,127.7,124.9,116.2(d,2JCF＝23.4Hz), 112.9(d,2JCF＝24.7Hz),109.2(d,3JCF＝7.8Hz),105.0,74.8,35.0,26.5,11.2.
实例16
将0.4mmol N-苄基靛红、0.2mmol安替比林、0.04mmol咪唑和1mL 水混合，于100℃油浴下搅拌48h。然后将所得反应体系依次进行冷却至室温，采用二氯甲烷萃取，收集有机相，将所得有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层色谱分离(流动相：石油醚/乙酸乙酯体积比依次为4/1、3/1、2/1 和1/1)，得到目标化合物I-16(淡黄色固体，产率30％，纯度99.8％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)7.48-7.45(m,3H),7.39-7.35(m,4H), 7.33-7.28(m,3H),7.26-7.25(m,1H),7.21(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.03(td,J＝ 7.6,0.8Hz,1H),6.76(d,J＝8.0Hz,1H),4.91(q,J＝15.6Hz,2H),3.04(s,3H), 1.65(s,3H).13C{1H}NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)176.4,165.4,150.4, 142.6,135.8,133.8,131.0,130.0,129.4,128.8,127.8,127.6,127.5,125.1,124.9, 123.5,109.6,105.5,74.8,44.0,35.1,11.2.
实例17
将0.4mmol N-乙基靛红、0.2mmol安替比林、0.04mmol咪唑和1mL 水混合，于80℃油浴下搅拌48h。然后将所得反应体系依次进行冷却至室温，采用二氯甲烷萃取，收集有机相，将所得有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层色谱分离(流动相：石油醚/乙酸乙酯体积比依次为4/1、3/1、2/1 和1/1)，得到目标化合物I-17(淡黄色固体，产率84％，纯度99.8％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)7.52(s,1H),7.40-7.36(m,3H),7.29-7.27(m, 2H),7.26-7.20(m,2H),6.98(td,J＝7.6Hz,0.8Hz,1H),6.79(d,J＝7.6Hz, 1H),3.77-3.65(m,2H),2.96(s,3H),1.66(s,3H),1.21(s,3H).13C{1H}NMR (100MHz,CDCl3):δ(ppm)175.6,165.4,150.2,142.3,133.8,131.3,130.0, 129.3,127.5,125.1,124.8,123.3,108.6,105.5,74.6,35.0,34.8,12.5,11.1.
实例18
将0.4mmol N-烯丙基靛红、0.2mmol安替比林、0.04mmol咪唑和1mL 水混合，于80℃油浴下搅拌48h。然后将所得反应体系依次进行冷却至室温，采用二氯甲烷萃取，收集有机相，将所得有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层色谱分离(流动相：石油醚/乙酸乙酯体积比依次为4/1、3/1、2/1 和1/1)，得到目标化合物I-18(淡黄色固体，产率81％，纯度99.8％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)7.48(s,1H),7.38(t,J＝7.6Hz,3H), 7.29-7.27(m,2H),7.24-7.19(m,2H),6.98(t,J＝7.6Hz,1H),6.78(d,J＝8.0 Hz,1H),5.82-5.73(m,1H),5.25-7.14(m,2H),4.37-4.31(m,1H),4.23-4.18 (m,1H),2.97(s,3H),1.67(s,3H).13C{1H}NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm) 175.8,165.3,150.3,142.5,133.8,131.3,131.0,130.0,129.4,127.5,125.0,124.8, 123.4,118.2,109.4,105.5,74.6,42.6,35.0,11.2.
实例19
将0.4mmol N-苯基靛红、0.2mmol安替比林、0.04mmol咪唑和1mL 水混合，于100℃油浴下搅拌27h。然后将所得反应体系依次进行冷却至室温，采用二氯甲烷萃取，收集有机相，将所得有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层色谱分离(流动相：石油醚/乙酸乙酯体积比依次为4/1、3/1、2/1 和1/1)，得到目标化合物I-19(淡黄色固体，产率67％，纯度99.8％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)7.44-7.39(m,3H),7.38-7.34(m,4H), 7.31-7.26(m,3H),7.24-7.20(m,1H),7.16-7.12(m,1H),7.02-6.98(m,1H), 6.73(d,J＝7.6Hz,1H),2.96(s,3H),1.81(s,3H).13C{1H}NMR(100MHz, CDCl3):δ(ppm)175.3,165.2,150.5,143.3,134.3,133.9,130.9,129.9,129.7, 129.4,128.2,127.6,126.4,125.3,124.9,124.0,109.8,106.0,74.9,35.1,11.3.
实例20
将0.4mmol靛红、0.2mmol 2-(4-氟苯基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-(2H)-酮、 0.04mmol咪唑和1mL水混合，在80℃油浴加热条件下搅拌反应48h。然后将所得反应体系依次进行冷却至室温，采用二氯甲烷萃取，收集有机相，将所得有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层色谱分离(流动相：石油醚/ 乙酸乙酯体积比依次为4/1、3/1、2/1和1/1)，得到目标化合物I-20(淡黄色固体，产率75％，纯度99.8％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)10.22 (s,1H),7.29-7.27(m,4H),7.19-7.15(m,2H),6.91-6.88(m,1H),6.77(d,J＝ 7.6Hz,1H),6.55(s,1H),3.05(s,3H),2.47(s,3H).13C{1H}NMR(100MHz, DMSO-d6):δ(ppm)177.2,163.0,160.0(d,1JCF＝242.0Hz),154.8,142.4,132.2, 131.2(d,4JCF＝2.6Hz),129.1,125.5(d,3JCF＝8.6Hz),124.3,121.4,115.7(d, 2JCF＝22.7Hz),109.4,107.5,74.0,35.4,11.7.
实例21
将0.4mmol靛红、0.2mmol 2-(4-氯苯基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-(2H)-酮、0.04mmol咪唑和1mL水混合，在80℃油浴加热条件下搅拌反应48h。然后将所得反应体系依次进行冷却至室温，采用二氯甲烷萃取，收集有机相，将所得有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层色谱分离(流动相：石油醚/ 乙酸乙酯体积比依次为4/1、3/1、2/1和1/1)，得到目标化合物I-21(白色固体，产率83％，纯度99.8％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)10.23 (s,1H),7.49(d,J＝8.0Hz,2H),7.28(d,J＝8.0Hz,2H),7.19-7.15(m,2H), 6.90(t,J＝7.2Hz,1H),6.78(d,J＝7.6Hz,1H),6.52(s,1H),3.05(s,3H),2.50 (s,3H).13C{1H}NMR(100MHz,DMSO-d6):δ(ppm)177.1,162.9,155.8, 142.4,133.8,132.1,130.0,129.1,128.9,124.5,124.2,121.4,109.4,108.0,73.9, 35.7,11.8.
实例22
将0.4mmol靛红、0.2mmol 2-(4-溴苯基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-(2H)-酮、 0.04mmol咪唑和1mL水混合，在80℃油浴加热条件下搅拌反应48h。然后将所得反应体系依次进行冷却至室温，采用二氯甲烷萃取，收集有机相，将所得有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层色谱分离(流动相：石油醚/ 乙酸乙酯体积比依次为4/1、3/1、2/1和1/1)，得到目标化合物I-22(白色固体，产率64％，纯度99.8％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)10.23 (s,1H),7.62(d,J＝8.8Hz,2H),7.23-7.14(m,4H),6.91-6.87(m,1H),6.77(d, J＝7.6Hz,1H),6.51(s,1H),3.05(s,3H),2.50(s,3H).13C{1H}NMR(100 MHz,DMSO-d6):δ(ppm)177.1,162.8,156.0,142.4,134.3,132.1,131.8,129.1, 124.7,124.2,121.4,118.2,109.4,108.1,73.9,35.8,11.9.
实例23
将0.4mmol靛红、0.2mmol 2-对甲基苯基-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-(2H)- 酮、0.04mmol咪唑和1mL水混合，在80℃油浴加热条件下搅拌反应48h。然后将所得反应体系依次进行冷却至室温，采用二氯甲烷萃取，收集有机相，将所得有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层色谱分离(流动相：石油醚/ 乙酸乙酯体积比依次为4/1、3/1、2/1和1/1)，得到目标化合物I-23(淡黄色固体，产率86％，纯度99.5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)10.21 (s,1H),7.24(d,J＝8.0Hz,2H),7.19-7.12(m,4H),6.92-6.88(m,1H),6.78(d, J＝7.6Hz,1H),6.61(s,1H),3.03(s,3H),2.42(s,3H),2.30(s,3H).13C{1H} NMR(100MHz,DMSO-d6):δ(ppm)177.3,162.9,153.9,142.4,135.6,132.3, 132.2,129.4,129.1,124.3,123.5,121.4,109.4,107.3,74.0,35.2,20.5,11.6.
实例24
将0.4mmol靛红、0.2mmol 2-(4-甲氧基苯基)-1,5-二甲基-1H-吡唑 -3-(2H)-酮、0.04mmol咪唑和1mL水混合，在80℃油浴加热条件下搅拌反应48h。然后将所得反应体系依次进行冷却至室温，采用二氯甲烷萃取，收集有机相，将所得有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层色谱分离(流动相：石油醚/乙酸乙酯体积比依次为4/1、3/1、2/1和1/1)，得到目标化合物I-24 (白色固体，产率68％，纯度99.6％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm) 9.30(s,1H),7.72(s,1H),7.41(d,J＝7.6Hz,1H),7.24-7.21(m,2H),7.17(td,J ＝7.6Hz,1.2Hz,1H),7.01(td,J＝7.6Hz,0.8Hz,1H),6.95(m,2H),6.82(d,J＝ 7.6Hz,1H),3.82(s,3H),3.04(s,3H),1.83(s,3H).13C{1H}NMR(100MHz, CDCl3):δ(ppm)178.8,165.3,159.5,149.1,140.9,131.7,130.0,127.5,126.5, 125.4,123.4,114.9,110.7,104.7,75.2,55.7,34.4,11.1.
实例25
将0.2mmol实例1制备的I-1、0.4mmol吲哚、0.02mmol 4-十二烷基苯磺酸和1mL水混合，在80℃油浴加热条件下搅拌反应10h。然后将所得反应体系依次进行冷却至室温，采用二氯甲烷萃取，收集有机相，将所得有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层色谱分离(流动相:石油醚/乙酸乙酯体积比＝2/1)，即可得到3,3'-二取代氧化吲哚衍生物II-1(白色固体，产率74％，纯度99.5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)10.98(s,1H),10.20(s, 1H),7.77(d,J＝8.0Hz,1H),7.47-7.43(m,2H),7.37(d,J＝8.0Hz,1H), 7.32-7.30(m,2H),7.27-7.20(m,3H),7.10-7.06(m,1H),7.00-6.92(m,2H), 6.84(d,J＝7.2Hz,1H),6.54(d,J＝2.4Hz,1H),2.96(s,3H),1.59(s,3H).13C {1H}NMR(100MHz,DMSO-d6):δ(ppm)177.3,163.6,155.7,142.4,137.1, 135.3,132.8,128.9,127.9,126.0,125.6,124.4,123.4,122.6,122.0,121.3,121.0, 118.4,113.3,111.6,109.2,108.8,50.5,36.0,10.9.
实例26
将0.2mmol将实施例1制备的I-1、0.4mmol N-甲基吲哚、0.02mmol 4- 十二烷基苯磺酸和1mL水混合，在80℃油浴加热条件下搅拌反应10h，然后将所得反应体系依次进行冷却至室温，采用二氯甲烷萃取，收集有机相，将所得有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层色谱分离(流动相：石油醚/ 乙酸乙酯体积比＝2/1)，得到3,3'-二取代氧化吲哚衍生物II-2(淡黄色固体，产率82％，纯度99.5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)10.23(s,1H), 7.76(d,J＝7.6Hz,1H),7.46-7.39(m,3H),7.32-7.13(m,6H),7.00-6.98(m, 2H),6.84(d,J＝7.2Hz,1H),6.56(s,1H),3.68(s,3H),2.96(s,3H),1.63(s,3H). 13C{1H}NMR(100MHz,DMSO-d6):δ(ppm)177.2,163.6,155.6,142.4,137.5, 135.3,132.7,128.8,127.9,127.6,126.4,125.6,124.4,122.7,122.1,121.4,121.1, 118.5,112.5,109.7,109.2,108.7,50.4,36.0,32.3,11.1.
实例27
将0.2mmol将实施例1制备的I-1、0.4mmol吡咯、0.02mmol 4-十二烷基苯磺酸和1mL水混合，在80℃油浴加热条件下搅拌反应18h。然后将所得反应体系依次进行冷却至室温，采用二氯甲烷萃取，收集有机相，将所得有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层色谱分离(流动相:石油醚/乙酸乙酯体积比＝2/1)，得到3,3'-二取代氧化吲哚衍生物II-3(白色固体，产率83％，纯度99.3％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)10.84(s,1H),10.31(s, 1H),7.43(t,J＝8.0Hz,2H),7.26-7.17(m,5H),6.98-6.94(m,1H),6.82(d,J＝ 8.0Hz,1H),6.76(s,1H),5.89(s,1H),5.50(s,1H),3.01(s,3H),1.58(s,3H). 13C{1H}NMR(100MHz,DMSO-d6):δ(ppm)176.9,163.1,156.1,142.5,135.1, 131.9,128.8,127.9,127.3,125.7,124.4,122.7,121.1,119.5,109.5,109.3,107.1, 106.5,50.4,35.9,9.7.
实例28
将0.2mmol将实施例1制备的I-1、0.4mmol 2-甲基呋喃、0.02mmol 4- 十二烷基苯磺酸和1mL水混合，在80℃油浴加热条件下搅拌反应10h。然后将所得反应体系依次进行冷却至室温，采用二氯甲烷萃取，收集有机相，将所得有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层色谱分离(流动相:石油醚/乙酸乙酯体积比＝2/1)，得到3,3'-二取代氧化吲哚衍生物II-4(白色固体，产率86％，纯度99.5％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.54(s,1H), 7.38-7.31(m,4H),7.23-7.19(m,2H),7.16-7.12(m,1H),6.97(t,J＝7.2Hz, 1H),6.81(d,J＝8.0Hz,1H),5.95-5.90(m,2H),3.09(s,3H),2.33(s,3H),1.83 (s,3H).13C{1H}NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)176.2,163.4,154.1,153.3, 148.0,141.7,134.8,130.3,129.0,128.8,126.4,124.8,123.9,122.2,110.5,110.1, 109.2,106.7,51.8,35.8,14.0,10.9.
实例29
将0.2mmol将实施例1制备的I-1、0.4mmol对甲苯硫酚、0.02mmol 4- 十二烷基苯磺酸和1mL水混合，在80℃油浴加热条件下搅拌反应8h。然后将所得反应体系依次进行冷却至室温，采用二氯甲烷萃取，收集有机相，将所得有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层色谱分离(流动相:石油醚/乙酸乙酯体积比＝2/1)，得到3,3'-二取代氧化吲哚衍生物II-5(白色固体，产率85％，纯度99.5％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.10(s,1H),7.49 (d,J＝6.8Hz,1H),7.40-7.32(m,4H),7.23(t,J＝7.2Hz,1H),7.06(d,J＝8.0 Hz,2H),7.03-6.95(m,2H),6.86(d,J＝8.0Hz,2H),6.46(d,J＝7.2Hz,1H), 3.11(s,3H),2.65(s,3H),2.21(s,3H).13C{1H}NMR(100MHz,CDCl3):δ (ppm)176.6,163.3,154.3,140.3,139.8,136.7,134.8,131.2,129.2,129.1,128.5, 126.6,125.6,125.4,124.2,122.4,109.8,105.6,57.8,35.9,21.4,13.8.
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。