本发明涉及有机合成技术领域，尤其是涉及一种由重氮盐合成苯肼的方法。
背景技术：
苯肼作为一种有机合成原料，是一种重要的医药、农药中及染料中间体，还可用作分析试剂。在医药上主要用于生产医药吡唑酮、安替比林、氨基比林、安乃近等，在农药生产上用于合成有机磷杀虫剂哒嗪硫磷的中间体，杀菌剂恶唑菌酮、咪唑菌酮的中间体等。苯肼还可与糖的醛、酮基反应，生成稳定的糖脎，利用糖脎的晶型和熔点来鉴别。
现有的生产工艺是以苯胺为主要原料，与亚硝酸钠在酸性介质中低温下进行重氮化反应，再用亚硫酸铵、亚硫酸氢铵(也可用亚硫酸钠、锌粉、氯化亚锡等)还原，最后经盐酸酸析，得到盐酸苯肼。如Tetrahedron(2014，70，4043-4048)”报道了一种苯肼的合成方法：将溴化亚铜、配体、水、磷酸钾置于封管中，加入相转移催化剂与溴苯，混合物于80-110℃反应10min，剩余的磷酸钾加入，加入水合肼，氩气鼓泡5min，再将反应体系于80-110℃反应2h，TLC检测反应结束。冷至室温加入DCM稀释分液，二氯甲烷相用浓盐酸调节pH至3-4，将沉淀过滤，DCM洗涤并室温干燥，收率86％。
现有大多数技术方法主要缺点是制备苯肼的反应中用到大量的还原剂，产生大量的盐类废水，且多种盐类混杂难以回收利用，污染严重，某些还原剂如氯化亚锡有剧毒；工业上采用的氯化重氮苯不稳定，对温度及碱性条件均敏感，易分解及发生耦合反应；采用催化加氢方法还原重氮盐的方法虽然污染相对较小，但加氢催化剂(如钯、铂等)价格昂贵，大大增加了生产成本。
技术实现要素：
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种由重氮盐合成苯肼的方法，本发明提供的方法简单，不产生盐类废水、原料廉价易得、过量的还原剂可回收利用。
本发明提供了一种由重氮盐合成苯肼的方法，包括：
A)苯胺重氮化得到重氮苯；
B)重氮苯和有机磷还原反应，得到第一中间体；
C)将所述第一中间体在有机溶剂和酸的存在下加热回流酸化反应，得到苯肼。
优选的，所述重氮化试剂包括亚硝酸钠和酸；所述酸选自盐酸、硫酸、醋酸、四氟硼酸；所述重氮化温度为-5～10℃；所述亚硝酸钠的水溶液的质量分数为10％-40％；所述苯胺和亚硝酸钠的摩尔比为1～2:1。
优选的，所述有机磷选自C3～C10的脂肪族膦、芳香族膦、二级膦或三级膦和含脂肪基芳基混合取代基的二级膦或三级膦中的一种或多种。
优选的，所述步骤B)具体为：重氮苯和有机溶剂混合，降温，分批加入有机磷，升温反应，蒸干、溶解，冷冻析晶，得到式I结构的第一中间体。
优选的，所述降温的温度为0-10℃；所述有机溶剂选自石油醚、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲醇、乙醇、乙醚和异丙醚中的一种或几种；所述析晶的温度为0～5℃。
优选的，所述重氮苯和有机磷的摩尔比为1：(1～5)。
优选的，步骤C)所述有机溶剂选自四氢呋喃，1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇和正丁醇中的一种或几种；所述酸为盐酸、硫酸或磷酸。
优选的，所述第一中间体和酸的摩尔比为1：(5～20)。
优选的，所述步骤C)具体为：
将所述第一中间体在有机溶剂和酸的存在下加热回流酸化反应，过滤，调节pH值，萃取得到苯肼。
优选的，所述调节pH值范围为8～13；所述萃取剂为乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、乙醚和甲苯中的一种或几种。
与现有技术相比，本发明提供了一种由重氮盐合成苯肼的方法，包括：A)苯胺重氮化得到重氮苯；B)重氮苯和有机磷还原反应，得到第一中间体；C)将所述第一中间体在有机溶剂和酸的存在下加热回流酸化反应，得到苯肼。本发明采用富电子的有机膦作为还原剂还原重氮盐，其优点是不产生盐类废水，未反应完的有机膦和被氧化的有机膦可重新回收利用成为有经济效益产品。合成苯肼共需三步，简化了工业上复杂的操作工序。综上，本发明与现有技术相比，具有更好的产业化应用前景。
具体实施方式
本发明提供了一种由重氮盐合成苯肼的方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都属于本发明保护的范围。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
本发明提供了一种由重氮盐合成苯肼的方法，包括：
A)苯胺重氮化得到重氮苯；
B)重氮苯和有机磷还原反应，得到第一中间体；
C)将所述第一中间体在有机溶剂和酸的存在下加热回流酸化反应，得到苯肼。
本发明提供的由重氮盐合成苯肼的方法首先将苯胺重氮化得到重氮苯。优选具体为：将苯胺用酸的水溶液溶解，与亚硝酸钠水溶液反应，得到重氮苯溶液。本发明重氮苯可以为四氟硼酸重氮苯。
在本发明中，所述重氮化试剂包括亚硝酸钠和酸。其中，所述酸选自盐酸、硫酸、醋酸、四氟硼酸；本发明对其来源和纯度不进行限定，本领域技术人员熟知的即可。所述重氮化温度优选为-5～10℃；更优选为-3～8℃；最优选为0～6℃。
本发明优选采用恒压滴液漏斗滴加亚硝酸钠的水溶液，所述亚硝酸钠的水溶液的质量分数优选为10％～40％；更优选为15％～35％；最优选为20％～30％；所述苯胺和亚硝酸钠的摩尔比优选为1～2:1；更优选为1.5：1；在亚硝酸钠水溶液加毕后体系的温度可以维持在0～10℃之间；优选为5～8℃。
具体合成过程如下图所示，其中，X为Cl-，SO42-，CH3COO-，BF4-等。
重氮苯和有机磷还原反应，得到第一中间体。
本发明所述步骤B)具体为：重氮苯和有机溶剂混合，降温，分批加入有机膦，升温反应，蒸干、溶解，冷冻析晶，得到式I结构的第一中间体。
按照本发明，所述有机膦选自C3～C10的脂肪族膦、芳香族膦、二级膦或三级膦和含脂肪基芳基混合取代基的二级膦或三级膦中的一种或多种。
其中，向重氮苯溶液中加入有机溶剂中并降温，所述降温的温度优选为0～10℃；更优选为2～9℃；最优选为5～8℃。所述有机溶剂选自石油醚、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲醇、乙醇、乙醚和异丙醚中的一种或几种；所述分批加入有机磷优选为分2～3批加入；升温反应的温度优选为25℃～35℃；所述反应时间优选为4～5h。
本发明对于所述蒸干的具体操作不进行限定，蒸干有机溶剂即可。而后残余物用混合溶剂溶解，低温下冷冻析晶，所述析晶的温度优选为0～5℃；更优选为2～5℃；其中，溶解残余物的混合溶剂可以是石油醚、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲醇、乙醇、乙醚和异丙醚中的两种或多种混合物。
而后抽滤收集固体，即为第一中间体，式(II)。本发明所述重氮苯和有机磷的摩尔比优选为1：(1～5)；更优选为1：(1～4)；最优选为1：(1.5～3)。
具体合成过程如下图所示，其中，R为n-Bu，n-Propyl，Ph，p-OMePh等，X为Cl-，SO42-，CH3COO-，BF4-等。
将所述第一中间体在有机溶剂和酸的存在下加热回流酸化反应，得到苯肼。
所述步骤C)具体为：将所述第一中间体在有机溶剂和酸的存在下加热回流酸化反应，过滤，调节pH值，萃取得到苯肼。
将上述所得到的第一中间体有机溶剂与酸水溶液溶解，所述有机溶剂选自四氢呋喃，1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇和正丁醇中的一种或几种；所述酸为盐酸、硫酸或磷酸。其中，所述第一中间体和酸的摩尔比优选为1：(5～20)；更优选为1：(8～16)；最优选为1：(10～15)。
加热回流，反应完成后冷至室温，加入水，过滤出去固体，即为有机膦的氧化产物与未反应完的有机膦，本发明对于所述过滤的具体方式不进行限定，本领域技术人员熟知的即可。
滤液用NaOH调pH到碱性，所述调节pH值范围为8～13；更优选为10～12；而后采用有机溶剂萃取，得纯品苯肼。所述萃取剂为乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、乙醚和甲苯中的一种或几种。
具体合成过程如下图所示，其中，R为n-Bu，n-Propyl，Ph，p-OMePh等，X为Cl-，SO42-，CH3COO-，BF4-等。
本发明提供了一种由重氮盐合成苯肼的方法，包括：A)苯胺重氮化得到重氮苯；B)重氮苯和有机磷还原反应，得到第一中间体；C)将所述第一中间体在有机溶剂和酸的存在下加热回流酸化反应，得到苯肼。本发明采用富电子的有机膦作为还原剂还原重氮盐，其优点是不产生盐类废水，未反应完的有机膦和被氧化的有机膦可重新回收利用成为有经济效益产品。合成苯肼共需三步，简化了工业上复杂的操作工序。综上，本发明与现有技术相比，具有更好的产业化应用前景。
为了进一步说明本发明，以下结合实施例对本发明提供的一种由重氮盐合成苯肼的方法进行详细描述。
实施例1
将苯胺(20.0g，215mmol)置于500mL三颈瓶中，加入四氟硼酸水溶液160mL(80mL四氟硼酸+80mL水)此时体系为红棕色透明溶液，冰水浴降温至0℃，用恒压滴液漏斗滴加亚硝酸钠(30％Wt)并保持温度于0℃，随着滴加的进行，体系内逐渐有固体析出，于0℃下反应3h，抽滤收集固体，用50mL水、50mL四氢呋喃洗涤滤饼，真空干燥得白色粉末41.0g(214mmol)，产率99.5％。
将四氟硼酸重氮苯(20.0g，104mmol)用400mL四氢呋喃、20mL水溶解，降温至0℃，分批加入三苯基膦(41.0g，156mmol)，加毕后移至室温反应4-5h，体系为橙红色透明溶液。反应结束后，蒸干四氢呋喃，残余物加入100mL二氯甲烷，于5℃下冷却析出晶体，抽滤收集固体的白色粉末(34.0g，74.5mmol)，收率72％。母液保留(含有三苯基膦、三苯基氧化膦、中间体(II))。
将中间体(II)(3.68g，8.1mmol)用20mL异丙醇、10mL(5M)硫酸水溶液溶解得悬浊液，降加热回流反应6h，降至室温，加入水(100mL)析出固体为三苯基氧化膦及少量中间体(II)，过滤，滤液用氢氧化钠调pH至10.0，乙酸乙酯萃取，蒸干溶剂得苯肼(0.7g，6.4mmol)，收率79％，纯度98％。
实施例2
将苯胺(20.0g，215mmol)置于500mL三颈瓶中，缓慢加入浓盐酸100mL，此时体系为红棕色透明溶液，冰水浴降温至0℃，用恒压滴液漏斗滴加亚硝酸钠(30％Wt)并保持温度于0℃，于0℃下反应3h，得到重氮液备用。
将上述制得的重氮液用400mL四氢呋喃、20mL水溶解，降温至0℃，分批加入三苯基膦(56.0g，321mmol)，加毕后移至室温反应4-5h。反应结束后，蒸干四氢呋喃，残余物加入100mL二氯甲烷，于5℃下冷却析出晶体，抽滤收集固体的白色粉末(65.3g，161mmol)，收率75％。母液保留(含有三苯基膦、三苯基氧化膦、中间体(II))。
将中间体(II)(4.0g，9.9mmol)用30mL异丙醇、15mL(5M)硫酸水溶液溶解得悬浊液，降加热回流反应6h，降至室温，加入水(100mL)析出固体为三苯基氧化膦及少量中间体(II)，过滤，滤液用氢氧化钠调pH至10.0，乙酸乙酯萃取，蒸干溶剂得苯肼(0.82g，7.4mmol)，收率75％，纯度97％。
实施例3
将苯胺(20.0g，215mmol)置于500mL三颈瓶中，加入醋酸100mL，此时体系为红棕色透明溶液，冰水浴降温至0℃，用恒压滴液漏斗滴加亚硝酸钠(30％Wt)并保持温度于0℃，于0℃下反应3h，得到重氮液备用。
将上述制得的重氮液用500mL四氢呋喃、30mL水溶解，降温至0℃，分批加入三苯基膦(56.0g，321mmol)，加毕后移至室温反应4-5h。反应结束后，蒸干四氢呋喃，残余物加入100mL二氯甲烷，于5℃下冷却析出晶体，抽滤收集固体的白色粉末(66.2g，154mmol)，收率72％。母液保留(含有三苯基膦、三苯基氧化膦、中间体(II))。
将中间体(II)(3.5g，8.2mmol)用20mL异丙醇、10mL(5M)硫酸水溶液溶解得悬浊液，降加热回流反应6h，降至室温，加入水(100mL)析出固体为三苯基氧化膦及少量中间体(II)，过滤，滤液用氢氧化钠调pH至10.0，乙酸乙酯萃取，蒸干溶剂得苯肼(0.63g，5.7mmol)，收率70％，纯度97％。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。