他达拉非Ⅰ型晶体的制备方法与流程

本发明属于医药技术领域，具体涉及他达拉非ⅰ型晶体的制备方法。

背景技术：

他达拉非(tadalafil)，化学名为(6r-12ar)-6-(1,3-苯并二噁茂-5-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢化吡嗪并[1',2':1,6]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮。化学结构如下所示：

他达拉非于2003年8月在美国批准上市，其适应症主要为勃起功能障碍；2009年5月批准了此药的第二个适应症：肺动脉高压；2011年10月批准该药用于治疗继发性良性前列腺增生。我国于2005年5月批准其在国内上市。

他达拉非是环磷酸鸟苷(cgmp)的特异性磷酸二酯酶5(pde5)的选择性和可逆性抑制剂。通过抑制pde，他达拉非可促进局部一氧化氮(no)的释放，从而刺激环磷酸鸟苷(cgmp)的合成而进一步导致平滑肌松弛和增加血液流量，达到治疗男性阳痿的目的。

专利文献cn101115484a公开了他达拉非晶形和其制备方法，其中公开了一种制备他达拉非i型晶体的方法，包括如下步骤：a)在溶剂中，在至少约60摄氏度至120摄氏度的温度下溶解他达拉非得到溶液，所述溶剂选自2-甲氧基乙醇、无水乙醇、乙腈、1-丙醇、异丙醇和其混合物；b)冷却步骤a)的他达拉非溶液直接得到沉淀物；c)分离步骤b)的沉淀物。

专利文献cn108299434a公开了一种他达拉非晶型i的制备方法，包括如下步骤：(1)将他达拉非粗品、十二烷基硫酸钠加入乙腈水溶液中，加热搅拌使其溶清；(2)蒸除部分溶剂，缓慢降温析晶，过滤，水洗、干燥制得他达拉非晶型i。上述制备他达拉非晶i型晶体的方法采用单一溶剂或混合溶剂，存在溶剂用量大、混合溶剂无法回收，导致对环境造成污染。

技术实现要素：

本发明所要解决的技术问题在于提供一种溶剂可回收，污染小的他达拉非ⅰ型晶体的制备方法。

本发明解决其技术问题采用的技术方案是提供了他达拉非ⅰ型晶体的制备方法。该方法包括如下步骤：

a、结晶无水他达拉非v型晶体用水或c1-c4醇中的至少一种为溶剂搅拌；

b、加入无机碱搅拌得浆液；

c、将浆液过滤后加水打浆，再次过滤，洗涤得他达拉非i型晶体湿品；

d、干燥得他达拉非i型晶体。

其中，上述他达拉非ⅰ型晶体的制备方法中，步骤a中，所述溶剂的体积与结晶无水他达拉非v型晶体的质量比为5～20ml/g。

优选地，所述溶剂的体积与结晶无水他达拉非v型晶体的质量比为8～15ml/g。

其中，上述他达拉非ⅰ型晶体的制备方法中，步骤a中，所述c1-c4醇为甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇中的任意一种。

进一步地，步骤a中，当溶剂为水和c1-c4醇的混合溶剂时，所述水的体积百分比为5～50％。

其中，上述他达拉非ⅰ型晶体的制备方法中，步骤a中，所述搅拌的温度为20～30℃。

其中，上述他达拉非ⅰ型晶体的制备方法中，步骤b中，所述搅拌的温度为20～30℃。

其中，上述他达拉非ⅰ型晶体的制备方法中，步骤c中，所述打浆的温度为20～30℃。

其中，上述他达拉非ⅰ型晶体的制备方法中，步骤b中，所述无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氨水、氢氧化钠或氢氧化钾中的任意一种。

进一步地，步骤b中，所述步骤a中结晶无水他达拉非v型晶体与无机碱的摩尔比为1:1～10。

优选地，所述结晶无水他达拉非v型晶体与无机碱的摩尔比为1:1～5。

其中，上述他达拉非ⅰ型晶体的制备方法中，步骤d中，所述干燥采用减压干燥。

进一步地，所述减压干燥是在55～65℃下、减压至-0.08mpa干燥6h。

本发明的有益效果是：

1、本发明方法采用的溶剂为水或c1-c4醇或水与c1-c4醇的混合溶剂，低毒，不易产生污染且易回收。

2、本发明方法采用的溶剂用量少，采用溶剂的体积与结晶无水他达拉非v型晶体的质量比降至为8～15ml/g，采用常用溶剂成本低廉。

3、本发明方法操作简单，生产成本低，利于商业化生产。

4、采用本发明方法制备得到的他达拉非i型晶体的粉末x射线衍射图在7.3度，10.6度，12.6度，14.6度，18.5度，21.8度，24.3度，24.8度±0.2度2θ具有特征反射峰，本发明产品不产生静电，粉末不团聚，流动性好。

附图说明

图1是本发明实施例1制得他达拉非i型晶体的xrd图。

具体实施方式

具体的，本发明提供了他达拉非i型晶体的制备方法。该方法包括如下步骤：

a、结晶无水他达拉非v型晶体用水或c1-c4醇中的至少一种为溶剂搅拌；

b、加入无机碱搅拌得浆液；

c、将浆液过滤后加水打浆，再次过滤，洗涤得他达拉非i型晶体湿品；

d、干燥得他达拉非i型晶体。

在本发明步骤a中，将结晶无水他达拉非v型晶体用水或c1-c4醇中的至少一种为溶剂在20～30℃搅拌的目的是为了使结晶无水他达拉非v型晶体能够均匀分散。为了避免溶剂的浪费，并控制一定的粘度，使所述溶剂的体积与结晶无水他达拉非v型晶体的质量比为5～20ml/g。优选地，质量比为8～15ml/g。本发明所述c1-c4醇为甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇中的任意一种。当溶剂为水和c1-c4醇的混合溶剂时，所述水的体积百分比为5～50％。

在本发明步骤b中，他达拉非v型晶体为溶剂化物，含有1分子乙酸。发明人经过大量研究发现，采用无机碱中和乙酸，游离溶剂化物可直接得到i型晶体，由于他达拉非在有机溶剂中溶解度低，属于难溶性药物，发明人不将其溶解，直接进行了晶型转换，简化了步骤，节约了成本。采用的无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氨水、氢氧化钠或氢氧化钾中的任意一种。为了使乙酸全部游离，将结晶无水他达拉非v型晶体与无机碱的摩尔比控制为1:1～10。优选地，摩尔比为1:1～5。

下面将通过具体的实施例对本发明作进一步地详细阐述。

本发明结晶无水他达拉非v型晶体的制备参照专利文献cn101115484a的方法，采用乙酸为溶剂制备得到。

实施例1

将结晶无水他达拉非v型晶体50g加入到500ml水中，20～30℃搅拌均匀，加入碳酸钠11.8g，搅拌4h。过滤，再用500ml水打浆1h，过滤并用水淋洗至ph为7～8，得他达拉非i型晶体湿品。在55～65℃下、减压至-0.08mpa干燥6h得他达拉非i型晶体干品41.2g。

实施例2

将结晶无水他达拉非v型晶体50g加入到400ml水中，20～30℃搅拌均匀，加入碳酸氢钠18.6g，搅拌4h。过滤，再用500ml水打浆1h，过滤并用水淋洗至ph为7～8，得他达拉非i型晶体湿品。在55～65℃下、减压至-0.08mpa干燥6h得他达拉非i型晶体干品41.5g。

实施例3

将结晶无水他达拉非v型晶体50g加入到750ml水中，20～30℃搅拌均匀，加入25％氨水46.6g，搅拌6h。过滤，再用500ml水打浆1h，过滤并用水淋洗至ph为7～8，得他达拉非i型晶体湿品。在55～65℃下、减压至-0.08mpa干燥6h得他达拉非i型晶体干品41.0g。

实施例4

将结晶无水他达拉非v型晶体50g加入到500ml水中，20～30℃搅拌均匀，加入碳酸钾15.4g，搅拌4h。过滤，再用500ml水打浆1h，过滤并用水淋洗至ph为7～8，得他达拉非i型晶体湿品。在55～65℃下、减压至-0.08mpa干燥6h得他达拉非i型晶体干品41.3g。

实施例5

将结晶无水他达拉非v型晶体50g加入到500ml50％甲醇中，20～30℃搅拌均匀，加入碳酸氢钾22.2g，搅拌4h。过滤，再用500ml水打浆1h，过滤并用水淋洗至ph为7～8，得他达拉非i型晶体湿品。在55～65℃下、减压至-0.08mpa干燥6h得他达拉非i型晶体干品41.4g。

实施例6

将结晶无水他达拉非v型晶体50g加入到500ml异丙醇中，20～30℃搅拌均匀，加入氢氧化钠4.9g，搅拌4h。过滤，再用500ml水打浆1h，过滤并用水淋洗至ph为7～8，得他达拉非i型晶体湿品。在55～65℃下、减压至-0.08mpa干燥6h得他达拉非i型晶体干品40.9g。

实施例7

将结晶无水他达拉非v型晶体50g加入到500ml无水乙醇中，20～30℃搅拌均匀，加入氢氧化钾6.9g，搅拌4h。过滤，再用500ml水打浆1h，过滤并用水淋洗至ph为7～8，得他达拉非i型晶体湿品。在55～65℃下、减压至-0.08mpa干燥6h得他达拉非i型晶体干品41.3g。

实施例8

将结晶无水他达拉非v型晶体50g加入到500ml95％乙醇中，20～30℃搅拌均匀，加入碳酸钠11.8g，搅拌4h。过滤，再用500ml水打浆1h，过滤并用水淋洗至ph为7～8，得他达拉非i型晶体湿品。在55～65℃下、减压至-0.08mpa干燥6h得他达拉非i型晶体干品41.2g。

实施例9

将结晶无水他达拉非v型晶体50g加入到500ml75％乙醇中，20～30℃搅拌均匀，加入碳酸钠11.8g，搅拌4h。过滤，再用500ml水打浆1h，过滤并用水淋洗至ph为7～8，得他达拉非i型晶体湿品。在55～65℃下、减压至-0.08mpa干燥6h得他达拉非i型晶体干品41.4g。