一种吡啶喹唑啉中间体的制备方法与流程

本发明涉及农药中间体的制备技术领域，尤其涉及一种吡啶喹唑啉中间体的制备方法。

背景技术：

吡啶喹唑啉是一种新型喹唑啉类杀虫剂，该药剂对蝽科害虫有效，更对蚜虫类、粉虱类、粉蚧类、叶蝉类和蓟马类的效果卓越。分子式：c19h15f7n4o2，结构式：

3-氨基-6-(全氟丙烷-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1h)-酮是合成吡啶喹唑啉的关键中间体，主要原料2-溴七氟丙烷为20万元/吨，2-甲基苯胺为2万元/吨。其中2-溴七氟丙烷占整个分子摩尔质量的75%，因此2-溴七氟丙烷的单耗主要决定了3-氨基-6-(全氟丙烷-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1h)-酮原材料成本。

目前有报道的方法主要有以下方法：

ep1097932公开了一种以2-硝基-5-七氟异丙基苯甲醛、肼甲酸甲酯、n,n-羰基二咪唑为原料三步反应合成3-氨基-6-(全氟丙烷-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1h)-酮的方法。该合成路线起始原料2-硝基-5-七氟异丙基苯甲醛难合成，未实现工业化生产，另外原材料羰基二咪唑价格昂贵。该路线原材料成本高，产业化没有优势。

wo2005123695公开了一种以2-甲基苯胺、2-溴七氟丙烷、氯甲酸甲酯、氯气、80%水合肼为原料四步反应合成3-氨基-6-(全氟丙烷-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1h)-酮的方法。与jp-a-8-325239或者jp2001342186公开的合成方法类似，该方法是以2-溴七氟丙烷与2-甲基苯胺为起始原料，先进行自由基取代反应、氨基保护反应，再进行苄基氯化，后进行成环反应得到3-氨基-6-(全氟丙烷-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1h)-酮，收率为66.6%(以2-溴七氟丙烷计)。

该方法苄基氯化反应存在较多副反应，主要杂质3-氨基-8-氯-6-(全氟丙烷-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1h)-酮含量高，造成收率较低，且由于产品沸点高不好纯化，导致产品含量较低（该杂质含量8%）；同时2-溴七氟丙烷相较于其他原料价格昂贵，第一步就使用最昂贵原料的合成路线设计不科学，经过核算2-溴七氟丙烷在3-氨基-6-(全氟丙烷-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1h)-酮合成成本中占比超过80%，造成吡啶喹唑啉关键中间体3-氨基-6-(全氟丙烷-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1h)-酮生产成本过高，产业化价值不高。

技术实现要素：

本发明的目的是克服上述现有技术的缺陷，采用2-甲基苯胺、氯甲酸甲酯为起始原料，经过氨基保护反应、苄基氯化反应、苯环取代反应、成环反应得到吡啶喹唑啉关键中间体3-氨基-6-(全氟丙烷-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1h)-酮，提供了一种成本相对较低及工艺操作简单安全的合成方法。

实现本发明的技术方案是：

2-甲基苯胺与氯甲酸甲酯、碳酸钠反应得到(2-甲基苯基)氨基甲酸甲酯；

在自由基引发剂偶氮二异丁腈的引发下，(2-甲基苯基)氨基甲酸甲酯与氯气反应得到(2-(氯甲基)苯基)氨基甲酸甲酯粗品，(2-(氯甲基)苯基)氨基甲酸甲酯经过高真空精馏得到含量为96.5～98.1%的产品，可以实现二氯化副产物低于0.5%，从而保证后续产品的品质；

(2-(氯甲基)苯基)氨基甲酸甲酯与2-溴七氟丙烷、连二亚硫酸钠和碳酸钠反应得到含量为95.0～97.0%的(2-(氯甲基)-4-(全氟丙烷-2-基)苯基)氨基甲酸甲酯；

(2-(氯甲基)-4-(全氟丙烷-2-基)苯基)氨基甲酸甲酯与80%水合肼反应得到93.8～95.5%含量的3-氨基-6-(全氟丙烷-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1h)-酮，总收率为82.9~85.0%(以2-溴七氟丙烷计)。

反应式如下：

步骤所述的2-甲基苯胺与氯甲酸甲酯、碳酸钠的摩尔比为2-甲基苯胺：氯甲酸甲酯：碳酸钠=1:1.2:0.6，溶剂二氯乙烷的用量为2-甲基苯胺质量的5～8倍，20～25℃反应6～8小时，采用hplc跟踪，反应完成后，饱和氯化钠水溶液洗涤反应液两次，共沸除水，反应液为(2-甲基苯基)氨基甲酸甲酯的二氯乙烷溶液，直接进行下步反应；

步骤中所述的(2-甲基苯基)氨基甲酸甲酯与氯气的摩尔比为1:1.2，自由基引发剂偶氮二异丁腈的用量为(2-甲基苯基)氨基甲酸甲酯质量的5～8%，溶剂二氯乙烷用量为(2-甲基苯基)氨基甲酸甲酯质量的5～8倍，溶剂套用前一步反应，氯气在60～65℃下10小时内加入，继续反应2小时，hplc跟踪反应完成后，饱和碳酸钠水溶液洗涤，脱溶得到(2-(氯甲基)苯基)氨基甲酸甲酯粗品，再采用高真空精馏得到含量96.5～98.1%的(2-(氯甲基)苯基)氨基甲酸甲酯，主要杂质二氯化副产物低于0.5%；

步骤中所述的(2-(氯甲基)苯基)氨基甲酸甲酯与2-溴七氟丙烷、连二亚硫酸钠、碳酸钠、四丁基硫酸氢胺的摩尔比为(2-(氯甲基)苯基)氨基甲酸甲酯：2-溴七氟丙烷：连二亚硫酸钠：碳酸钠：四丁基硫酸氢胺=1:1.2:1.2:1.2:0.05，溶剂甲基叔丁基醚的用量为(2-(氯甲基)苯基)氨基甲酸甲酯质量的5～9倍，溶剂水的用量(2-(氯甲基)苯基)氨基甲酸甲酯的5～9倍，2-溴七氟丙烷在20～25℃下6小时内加入，继续反应2小时，反应完成后，水洗至中性，减压蒸出甲基叔丁基醚即得到含量95.0～97.0%(2-(氯甲基)-4-(全氟丙烷-2-基)苯基)氨基甲酸甲酯；

步骤中所述的(2-(氯甲基)-4-(全氟丙烷-2-基)苯基)氨基甲酸甲酯与80%水合肼的摩尔比为1:5，溶剂甲醇的用量为(2-(氯甲基)-4-(全氟丙烷-2-基)苯基)氨基甲酸甲酯质量的5～9倍，80%水合肼在35～40℃下6小时内滴入，继续反应2小时，反应完成后，减压回收甲醇和水合肼，减压过滤，55～60℃下滤饼鼓风干燥得到3-氨基-6-(全氟丙烷-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1h)-酮，产品含量93.8～95.5%，收率为82.9~85.0%(以2-溴七氟丙烷计)。

与其他合成方法相比，本发明具有以下优点：

1）副反应较多的氯化反应放在第二步进行，由于其沸点相对较低，可进行高真空精馏纯化，将二氯副产物控制在较低浓度，保证后续产品纯度；

2）从原子经济学角度考虑，价格昂贵的2-溴七氟丙烷放在靠后步骤进行反应，有效减少合成过程中影响成本的2-溴七氟丙烷产物损失，显著降低了生产成本。

3）产品含量高，含量为93.8%～95.5%（液相色谱，外标）；

4）收率高，总收率为82.9~85.0%(以2-溴七氟丙烷计)。

具体实施方式

实施例1

将107.1g(1.00mol)2-甲基苯胺、113.4g(1.20mol)氯甲酸甲酯、63.6g碳酸钠(0.6mol)、535g二氯乙烷加入带有机械搅拌、冷凝管、温度计的500ml三口烧瓶，20～25℃反应6～8小时，反应完成后，饱和氯化钠水溶液洗涤两次，共沸除水，反应液为(2-甲基苯基)氨基甲酸甲酯二氯乙烷溶液，直接进行下步反应。

将上步除水(2-甲基苯基)氨基甲酸甲酯二氯乙烷反应液、5.4g（5%）偶氮二异丁腈加入带有机械搅拌、冷凝管、温度计、通气装置的1000ml四口烧瓶，85.2g（1.20mol）氯气在60～65℃下10小时内加入，继续反应2小时，反应完成后，饱和碳酸钠水溶液洗涤油层，洗至中性，油层脱溶得到粗品，再采用高真空精馏得到184.3g(2-(氯甲基)苯基)氨基甲酸甲酯，含量：96.5%(液相色谱，外标)，合计两步收率89.1%（以邻甲基苯胺计）。

将184.3g（0.89mol）(2-(氯甲基)苯基)氨基甲酸甲酯、186.3g（1.07mol）连二亚硫酸钠、113.4g（1.07mol）碳酸钠、13.6g（0.04mol）四丁基硫酸氢胺、1700g甲基叔丁基醚、950g水，加入带有机械搅拌、冷凝管、温度计、通气装置的3000ml四口烧瓶，2-溴七氟丙烷在20～25℃下6h内加入，继续反应2小时，反应完成后，水洗至中性，减压蒸出甲基叔丁基醚即得到319.8g(2-(氯甲基)-4-(全氟丙烷-2-基)苯基)氨基甲酸甲酯，产品含量96.0%（液相色谱，外标）。

将319.8g(0.83mol)(2-(氯甲基)-4-(全氟丙烷-2-基)苯基)氨基甲酸甲酯、1600g甲醇，加入带有机械搅拌、冷凝管、温度计、滴液漏斗的3000ml四口烧瓶，259.4g(4.15mol)80%水合肼在35～40℃下6小时内滴入，继续反应2小时，反应完成后，减压回收甲醇和水合肼，减压过滤，55～60℃下滤饼鼓风干燥得到260.0g3-氨基-6-(全氟丙烷-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1h)-酮，产品含量94.2%，杂质3-氨基-8-氯-6-(全氟丙烷-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1h)-酮含量0.5%，合计两步收率为83.1%(以2-溴七氟丙烷计)。

实施例2

将107.1g(1.00mol)2-甲基苯胺、113.4g(1.20mol)氯甲酸甲酯、63.6g碳酸钠(0.6mol)、700g二氯乙烷加入带有机械搅拌、冷凝管、温度计的500ml三口烧瓶，20～25℃反应6～8小时，反应完成后，饱和氯化钠水溶液洗涤两次，共沸除水，反应液为(2-甲基苯基)氨基甲酸甲酯二氯乙烷溶液，直接进行下步反应。

将上步除水(2-甲基苯基)氨基甲酸甲酯二氯乙烷反应液、8.6g（8%）偶氮二异丁腈加入带有机械搅拌、冷凝管、温度计、通气装置的1000ml四口烧瓶，85.2g（1.20mol）氯气在60～65℃下10小时内加入，继续反应2h，反应完成后，饱和碳酸钠水溶液洗涤油层，洗至中性，油层脱溶得到粗品，再采用高真空精馏得到182.2g(2-(氯甲基)苯基)氨基甲酸甲酯，含量：97.0%(液相色谱，外标)，合计两步收率88.5%（以邻甲基苯胺计）。

将182.2g（0.89mol）(2-(氯甲基)苯基)氨基甲酸甲酯、174.1g（1.07mol）连二亚硫酸钠、113.4g（1.07mol）碳酸钠、13.6g（0.04mol）四丁基硫酸氢胺、1300g甲基叔丁基醚、1300g水，加入带有机械搅拌、冷凝管、温度计、通气装置的3000ml四口烧瓶，2-溴七氟丙烷在20～25℃下6小时内加入，继续反应2小时，反应完成后，水洗至中性，减压蒸出甲基叔丁基醚即得到319.6g(2-(氯甲基)-4-(全氟丙烷-2-基)苯基)氨基甲酸甲酯，产品含量96.8%（液相色谱，外标）。

将319.6g(0.84mol)(2-(氯甲基)-4-(全氟丙烷-2-基)苯基)氨基甲酸甲酯、1920g甲醇，加入带有机械搅拌、冷凝管、温度计、滴液漏斗的3000ml四口烧瓶，262.5g(4.20mol)80%水合肼在35～40℃下6小时内滴入，继续反应2小时，反应完成后，减压回收甲醇和水合肼，减压过滤，55～60℃下滤饼鼓风干燥得到264.2g3-氨基-6-(全氟丙烷-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1h)-酮，产品含量94.6%，杂质3-氨基-8-氯-6-(全氟丙烷-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1h)-酮含量0.4%，合计两步收率为84.8%(以2-溴七氟丙烷计)。

实施例3

将107.1g(1.00mol)2-甲基苯胺、113.4g(1.20mol)氯甲酸甲酯、63.6g碳酸钠(0.6mol)、850g二氯乙烷加入带有机械搅拌、冷凝管、温度计的500ml三口烧瓶，20～25℃反应6～8小时，反应完成后，饱和氯化钠水溶液洗涤两次，共沸除水，反应液为(2-甲基苯基)氨基甲酸甲酯二氯乙烷溶液，直接进行下步反应。

将上步除水(2-甲基苯基)氨基甲酸甲酯二氯乙烷反应液、5.4g（5%）偶氮二异丁腈加入带有机械搅拌、冷凝管、温度计、通气装置的1000ml四口烧瓶，85.2g（1.20mol）氯气在60～65℃下10小时内加入，继续反应2小时，反应完成后，饱和碳酸钠水溶液洗涤油层，洗至中性，油层脱溶得到粗品，再采用高真空精馏得到179.9g(2-(氯甲基)苯基)氨基甲酸甲酯，含量：97.6%(液相色谱，外标)，合计两步收率88.0%（以邻甲基苯胺计）。

将179.9g（0.88mol）(2-(氯甲基)苯基)氨基甲酸甲酯、184.5g（1.06mol）连二亚硫酸钠、112.4g（1.06mol）碳酸钠、13.6g（0.04mol）四丁基硫酸氢胺、950g甲基叔丁基醚、1700g水，加入带有机械搅拌、冷凝管、温度计、通气装置的3000ml四口烧瓶，2-溴七氟丙烷在20～25℃下6小时内加入，继续反应2小时，反应完成后，水洗至中性，减压蒸出甲基叔丁基醚即得到317.0g(2-(氯甲基)-4-(全氟丙烷-2-基)苯基)氨基甲酸甲酯，产品含量96.5%（液相色谱，外标），收率94.4%。

将317.0g(0.83mol)(2-(氯甲基)-4-(全氟丙烷-2-基)苯基)氨基甲酸甲酯、2200g甲醇，加入带有机械搅拌、冷凝管、温度计、滴液漏斗的3000ml四口烧瓶，260.0g(4.16mol)80%水合肼在35～40℃下6小时内滴入，继续反应2小时，反应完成后，减压回收甲醇和水合肼，减压过滤，55～60℃下滤饼鼓风干燥得到259.2g3-氨基-6-(全氟丙烷-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1h)-酮，产品含量93.9%，杂质3-氨基-8-氯-6-(全氟丙烷-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1h)-酮含量0.5%，合计两步收率为83.5%(以2-溴七氟丙烷计)。

实施例4

将107.1g(1.00mol)2-甲基苯胺、113.4g(1.20mol)氯甲酸甲酯、63.6g碳酸钠(0.6mol)、850g二氯乙烷加入带有机械搅拌、冷凝管、温度计的500ml三口烧瓶，20～25℃反应6～8小时，反应完成后，饱和氯化钠水溶液洗涤两次，共沸除水，反应液为(2-甲基苯基)氨基甲酸甲酯二氯乙烷溶液，直接进行下步反应。

将上步除水(2-甲基苯基)氨基甲酸甲酯二氯乙烷反应液、8.6g（8%）偶氮二异丁腈加入带有机械搅拌、冷凝管、温度计、通气装置的1000ml四口烧瓶，85.2g（1.20mol）氯气在60～65℃下10小时内加入，继续反应2小时，反应完成后，饱和碳酸钠水溶液洗涤油层，洗至中性，油层脱溶得到粗品，再采用高真空精馏得到183.5g(2-(氯甲基)苯基)氨基甲酸甲酯，含量：98.1%(液相色谱，外标)，合计两步收率90.2%（以邻甲基苯胺计）。

将183.5g（0.90mol）(2-(氯甲基)苯基)氨基甲酸甲酯、188.0g（1.08mol）连二亚硫酸钠、114.5g（1.08mol）碳酸钠、17.0g（0.05mol）四丁基硫酸氢胺、950g甲基叔丁基醚、950g水，加入带有机械搅拌、冷凝管、温度计、通气装置的3000ml四口烧瓶，2-溴七氟丙烷在20～25℃下6h内加入，继续反应2小时，反应完成后，水洗至中性，减压蒸出甲基叔丁基醚即得到320.7g(2-(氯甲基)-4-(全氟丙烷-2-基)苯基)氨基甲酸甲酯，产品含量96.3%（液相色谱，外标）。

将320.7g(0.84mol)(2-(氯甲基)-4-(全氟丙烷-2-基)苯基)氨基甲酸甲酯、2800g甲醇，加入带有机械搅拌、冷凝管、温度计、滴液漏斗的5000ml四口烧瓶，262.5g(4.2mol)80%水合肼在35～40℃下6小时内滴入，继续反应2小时，反应完成后，减压回收甲醇和水合肼，减压过滤，55～60℃下滤饼鼓风干燥得到263.3g3-氨基-6-(全氟丙烷-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1h)-酮，产品含量95.2%，杂质3-氨基-8-氯-6-(全氟丙烷-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1h)-酮含量0.3%，合计两步收率为84.1%(以2-溴七氟丙烷计)。

实施例5

将107.1g(1.00mol)2-甲基苯胺、113.4g(1.20mol)氯甲酸甲酯、63.6g碳酸钠(0.6mol)、700g二氯乙烷加入带有机械搅拌、冷凝管、温度计的500ml三口烧瓶，20～25℃反应6～8小时，反应完成后，饱和氯化钠水溶液洗涤两次，共沸除水，反应液为(2-甲基苯基)氨基甲酸甲酯二氯乙烷溶液，直接进行下步反应。

将上步除水(2-甲基苯基)氨基甲酸甲酯二氯乙烷反应液、5.4g（5%）偶氮二异丁腈加入带有机械搅拌、冷凝管、温度计、通气装置的1000ml四口烧瓶，85.2g（1.20mol）氯气在60～65℃下10小时内加入，继续反应2小时，反应完成后，饱和碳酸钠水溶液洗涤油层，洗至中性，油层脱溶得到粗品，再采用高真空精馏得到178.7g(2-(氯甲基)苯基)氨基甲酸甲酯，含量：97.7%(液相色谱，外标)，合计两步收率87.5%（以邻甲基苯胺计）。

将178.7g（0.87mol）(2-(氯甲基)苯基)氨基甲酸甲酯、181.1g（1.04mol）连二亚硫酸钠、110.2g（1.04mol）碳酸钠、13.6g（0.04mol）四丁基硫酸氢胺、1300g甲基叔丁基醚、1300g水，加入带有机械搅拌、冷凝管、温度计、通气装置的3000ml四口烧瓶，2-溴七氟丙烷在20～25℃下6小时内加入，继续反应2小时，反应完成后，水洗至中性，减压蒸出甲基叔丁基醚即得到320.9g(2-(氯甲基)-4-(全氟丙烷-2-基)苯基)氨基甲酸甲酯，产品含量95.1%（液相色谱，外标）。

将320.9g(0.82mol)(2-(氯甲基)-4-(全氟丙烷-2-基)苯基)氨基甲酸甲酯、1600g甲醇，加入带有机械搅拌、冷凝管、温度计、滴液漏斗的3000ml四口烧瓶，259.4g(4.2mol)80%水合肼在35～40℃下6小时内滴入，继续反应2小时，反应完成后，减压回收甲醇和水合肼，减压过滤，55～60℃下滤饼鼓风干燥得到252.5g3-氨基-6-(全氟丙烷-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1h)-酮，产品含量95.5%，杂质3-氨基-8-氯-6-(全氟丙烷-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1h)-酮含量0.2%，合计两步收率为83.7%(以2-溴七氟丙烷计)。

实施例6

将107.1g(1.00mol)2-甲基苯胺、113.4g(1.20mol)氯甲酸甲酯、63.6g碳酸钠(0.6mol)、535g二氯乙烷加入带有机械搅拌、冷凝管、温度计的500ml三口烧瓶，20～25℃反应6～8小时，反应完成后，饱和氯化钠水溶液洗涤两次，共沸除水，反应液为(2-甲基苯基)氨基甲酸甲酯二氯乙烷溶液，直接进行下步反应。

将上步除水(2-甲基苯基)氨基甲酸甲酯二氯乙烷反应液、8.6g（8%）偶氮二异丁腈加入带有机械搅拌、冷凝管、温度计、通气装置的1000ml四口烧瓶，85.2g（1.20mol）氯气在60～65℃下10小时内加入，继续反应2小时，反应完成后，饱和碳酸钠水溶液洗涤油层，洗至中性，油层脱溶得到粗品，再采用高真空精馏得到187.8g(2-(氯甲基)苯基)氨基甲酸甲酯，含量：96.8%(液相色谱，外标)，合计两步收率91.1%（以邻甲基苯胺计）。

将187.8g（0.91mol）(2-(氯甲基)苯基)氨基甲酸甲酯、189.8g（1.09mol）连二亚硫酸钠、115.5g（1.09mol）碳酸钠、13.6g（0.04mol）四丁基硫酸氢胺、1700g甲基叔丁基醚、1700g水，加入带有机械搅拌、冷凝管、温度计、通气装置的3000ml四口烧瓶，2-溴七氟丙烷在20～25℃下6小时内加入，继续反应2小时，反应完成后，水洗至中性，减压蒸出甲基叔丁基醚即得到320.6g(2-(氯甲基)-4-(全氟丙烷-2-基)苯基)氨基甲酸甲酯，产品含量97.0%（液相色谱，外标）。

将320.6g(0.85mol)(2-(氯甲基)-4-(全氟丙烷-2-基)苯基)氨基甲酸甲酯、2560g甲醇，加入带有机械搅拌、冷凝管、温度计、滴液漏斗的3000ml四口烧瓶，265.6g(4.25mol)80%水合肼在35～40℃下6小时内滴入，继续反应2小时，反应完成后，减压回收甲醇和水合肼，减压过滤，55～60℃下滤饼鼓风干燥得到271.1g3-氨基-6-(全氟丙烷-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1h)-酮，产品含量94.5%，杂质3-氨基-8-氯-6-(全氟丙烷-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1h)-酮含量0.1%，合计两步收率为85.0%(以2-溴七氟丙烷计)。