KRASG12C抑制剂化合物的关键中间体的改善合成的制作方法

文档序号:25544133发布日期:2021-06-22 07:06阅读:来源:国知局

技术特征:

1.一种组合物,所述组合物包含具有式4的化合物

和具有式b的化合物:

2.如权利要求1所述的组合物,其中所述具有式4的化合物是具有式5m的化合物:

3.如权利要求1所述的组合物,其中所述具有式4的化合物是具有式5p的化合物:

4.如权利要求1-3中任一项所述的组合物,其中所述具有式b的化合物是具有式b1的化合物:

5.如权利要求1-3中任一项所述的组合物,其中所述具有式b的化合物是具有式b2的化合物:

6.如权利要求1-3中任一项所述的组合物,其中所述组合物包含2:1比率的所述具有式4的化合物与所述具有式b的化合物。

7.如权利要求1-3中任一项所述的组合物,其中所述组合物进一步包含具有下式的2-甲基四氢呋喃:

8.如权利要求1-3中任一项所述的组合物,其中所述2-甲基四氢呋喃与所述具有式b的化合物的比率为2:1。

9.如权利要求1所述的组合物,其中所述组合物具有下式:

10.如权利要求9所述的组合物,其中所述组合物具有下式:

11.如权利要求9所述的组合物,其中所述组合物具有下式:

12.如权利要求9所述的组合物,其中所述组合物具有下式:

13.如权利要求9所述的组合物,其中所述组合物具有下式:

14.如权利要求1-13中任一项所述的组合物,其中所述组合物处于结晶状态。

15.一种制备具有式4a的组合物的方法,所述方法包括在2-甲基四氢呋喃存在下,使具有以下化学结构的化合物4:

与具有下式的化合物b1反应:

以形成具有以下结构的具有式4a的组合物:

16.一种获得具有以下化学结构的具有式5m的化合物的方法:

所述方法包括:

a)在2-甲基四氢呋喃存在下,使具有以下化学结构的化合物4:

与具有下式的化合物b1反应

以形成晶体形式的具有以下结构的具有式4a的组合物:

b)分离组合物4a,以及

c)用碱处理所述分离的组合物4a以产生所述具有式5m的化合物。

17.如权利要求16所述的方法,其中所述碱为na2hpo4。

18.如权利要求16所述的方法,其中所述碱为nahco3。

19.一种组合物,所述组合物包含具有式4的化合物:

和具有式11的化合物:

20.如权利要求19所述的组合物,其中所述具有式4的化合物是具有式5m的化合物:

21.如权利要求19所述的组合物,其中所述具有式4的化合物是具有式5p的化合物:

22.如权利要求19-21中任一项所述的组合物,其中所述具有式11的化合物是具有式11a的化合物

23.如权利要求19-21中任一项所述的组合物,其中所述具有式11的化合物是具有式11b的化合物:

24.如权利要求19所述的组合物,其中所述组合物具有下式:

25.如权利要求19所述的组合物,其中所述组合物具有下式:

26.如权利要求19所述的组合物,其中所述组合物具有下式:

27.如权利要求19所述的组合物,其中所述组合物具有下式:

28.如权利要求19-27中任一项所述的组合物,其中所述组合物包含1:1比率的所述具有式4的化合物与所述具有式11的化合物。

29.如权利要求16所述的方法,其中该具有式5m的化合物用于产生具有式9的化合物:

30.如权利要求29所述的方法,其中该方法进一步包括将具有式9的化合物与至少一种药学上可接受的赋形剂混合以形成药物组合物。


技术总结
本发明涉及一种改善的、有效的、可扩展的方法,以制备具有结构(I)的中间体化合物,例如化合物5M,其可用于合成靶向KRAS G12C突变的化合物,例如(II)。

技术研发人员:A·T·帕森斯;B·M·科奇兰;W·波瓦兹尼克四世;M·A·卡波里尼
受保护的技术使用者:美国安进公司
技术研发日:2019.11.15
技术公布日:2021.06.22
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