本发明涉及药物中间体合成领域，更具体地说，它涉及一种亚氨基二苄的合成方法。
背景技术：
：亚氨基二苄，化学名10，11-二氢-5h-二苯并[b,f]氮杂卓，是一种重要的医药中间体，可以用于合成卡马西平、奥卡西平、盐酸丙米嗪。(亚氨基二苄)较早用于工业化生产的合成工艺(《全国原料药工艺汇编》，1980：770-773)，是以邻硝基甲苯为原料，经缩合得2，2’-二硝基联苯，用铁粉还原得到2，2’-二氢基联苄的二磷酸盐，接着在熔融下高温环合得到10，11-二氢-5h-二苯并[b,f]氮杂卓。其合成路线如下式所示：2002年，人们对2，2’-二硝基联苯还原合成2，2’-二氢基联苄的方法作出进一步改进，一种方法是以水合肼为还原剂，加少量feo(oh)为催化剂，对2，2’-二硝基联苄进行还原，得到2，2’-二氢基联苄，收率85.4％；另一种方法是以骨架镍为催化剂，加氢还原2，2’-二硝基联苄，制得2，2’-二氢基联苄(10，11-二氢-5h-二苯并[b,f]氮杂卓的合成，中国医药工业杂志，2002年33卷11期)。亚氨基二苄作为一种较为成熟的产品，近年来鲜有关于亚氨基二苄合成工艺改进的报道，但是其年产量较大，通过改进其工艺方法，提升其产率的工业意义重大。技术实现要素：针对现有技术存在的不足，本发明的目的在于提供一种亚氨基二苄的合成方法，产率较高，能够达到88％-92％。本发明的上述技术目的是通过以下技术方案得以实现的：一种亚氨基二苄的合成方法，其特征在于：以2,2'-二硝基联苄为原料，在有机溶剂中，并在催化剂的作用下，加氢还原反应得到2,2'-二氨基联苄，其化学反应方程式如下：所得到的2,2'-二氨基联苄在多聚磷酸中环合得到亚氨基二苄，其化学反应方程式如下：其中，具体工艺步骤如下，步骤1，还原反应：加氢釜中，投入2,2'-二硝基联苄，有机溶剂a，催化剂，氮气置换并保护下，调节加氢反应釜夹套蒸汽和循环水，控制釜内温度在95℃～105℃，开始加氢，控制氢气入口压力在0.8mpa～1.0mpa之间，每20分钟记录一次反应情况；当釜内压力表在0.8mpa～1.0mpa，关闭氢气进气阀门，釜内压力不下降，即加氢反应结束，如压力下降，则继续打开氢气阀门加氢，直至关闭氢气后压力不下降为止，反应结束后，将加氢反应釜内物料冷却至55℃～65℃，停止搅拌，先泄压至0.5mpa，将加氢反应釜内料液用氮气压至浓缩釜中，先常压后减压蒸馏，回收有机溶剂a；再高真空蒸馏，得到2,2'-二氨基联苄；步骤2，环和反应：环合釜中，投入2,2'-二氨基联苄，多聚磷酸，升温至280℃，保温反应5小时；降温至100℃，水洗至近中性，分层，上层加入有机溶剂b，降温结晶，离心，烘干，得到亚氨基二苄。通过采用上述技术方案，对氢气压力的控制是提高产率的关键因素之一，如果还原反应中，氢气的压力不足，将难以保证产率在较高的水平，氢气压力过高，将导致反应时间变长，而隔20min观察一次氢气压力，最关键的作用是使得还原反应达到最大转化率。环合反应中的水洗步骤，主要作用是去除多聚磷酸，提高最终产物的纯度。优选的，在还原反应过程中，所添加的各个物料的重量份配比如下：2,2'-二硝基联苄600份；有机溶剂a1200份；催化剂3.8份。优选的，所述有机溶剂a可以为甲醇、乙醇、异丙醇中的其中一种。优选的，所述催化剂可以为雷尼镍或者钯碳中的其中一种。通过采用上述技术方案，这样一种具体配比的物料，尤其是催化剂和2,2'-二硝基联苄的物料比，能够最大程度地提高转化率。催化剂含量不宜过多，过量的催化剂容易出现催化剂氢中毒的现象，较少的催化剂将使得反应时间延长，且转化率达不到最优。优选的，在环合反应过程中，所添加的各个物料的重量份配比如下：2,2'-二氨基联苄300份；多聚磷酸430份；有机溶剂b1700份；水1000份。优选的，所述有机溶剂b可以为甲苯、二甲苯或者苯中的其中一种。综上所述，本发明具有以下有益效果：其一，通过更加精细化的操作步骤，提高了收率，收率可以达到88％-92％其二，适应于工业话生产，能够规模化、批次化地进行生产。具体实施方式下面结合实施例，对本发明进行详细描述。实施例1一种亚氨基二苄，以2,2'-二硝基联苄为原料，其合成步骤主要包括还原反应和环合反应，步骤1，还原反应具体步骤，加氢釜中，投入2,2'-二硝基联苄，甲醇，催化剂，氮气置换并保护下。调节加氢反应釜夹套蒸汽和循环水，控制釜内温度在105℃，开始加氢，控制氢气入口压力在1.0mpa，每20分钟记录一次反应情况；当釜内压力表在0.8mpa，关闭氢气进气阀门，釜内压力不下降，即加氢反应结束，如压力下降，则继续打开氢气阀门加氢，直至关闭氢气后压力不下降为止。将加氢反应釜内物料冷却至55℃～65℃，停止搅拌，先泄压至0.5mpa。将加氢反应釜内料液用氮气压至浓缩釜中，先常压后减压蒸馏，回收甲醇。再高真空蒸馏，将物料蒸出来，蒸出的物料即为2,2'-二氨基联苄。步骤2，环合反应的具体步骤，环合釜中，投入2,2'-二氨基联苄，多聚磷酸，升温至280℃，保温反应5小时。降温至100℃，水洗至近中性，分层。上层加入甲苯，降温结晶，离心。烘干，得到亚氨基二苄。在还原反应步骤中，各个物料添加的质量份如下表：表1序号物料名称投料量/克12,2'-二硝基联苄6002甲醇12003雷尼镍3.8在环合反应的步骤中，各个物料添加的质量份如下表：表2序号物料名称投料量/克12,2'-二氨基联苄3002多聚磷酸4303甲苯17004水1000本实施例的收率为92.0％。实施例2本实施例与实施例1基本步骤和反应过程都相同，其区别仅在于，将还原反应中用到的甲醇替换为乙醇，将还原反应中用于作为催化剂的雷尼镍替换为钯碳，将环合反应中的用到的甲苯替换为二甲苯，加氢釜内温度控制在100℃，氢气入口压力在0.9mpa。本实施例的收率为90.7％。实施例3本实施例与实施例1基本步骤和反应过程都相同，其区别仅在于，将还原反应中用到的甲醇替换为异丙醇，将环合反应中的用到的甲苯替换为苯，加氢釜内温度控制在95℃，氢气入口压力在0.8mpa。本实施例的收率为88.2％。实施例4本实施例与实施例1基本步骤和反应过程都相同，其区别仅在于，将还原反应中用于作为催化剂的雷尼镍替换为钯碳。本实施例的收率为91.2％。对比例1本对比例的方法步骤和实施例1基本一致，其区别仅在于，催化剂的用量变为5g，本对比例的收率87.4％。对比例2本对比例的方法步骤和实施例1基本一致，其区别仅在于，催化剂的用量变为1g，本对比例的收率为86.7％。通过实施例1与对比例1、对比例2对比可以得出结论，催化剂的用量不能过多，也不能过少，在2,2'-二硝基联苄投料量为600g的时候，只有当雷尼镍的投料量为3.8g时，反应收率最高。以上所述仅是本发明的优选实施方式，本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例，凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。应当指出，对于本
技术领域：
的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理前提下的若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。当前第1页12