一种合成3-硒-螺(2-环戊烯-1,3-吲哚)-4-酮的方法与流程

本发明涉及螺吲哚啉硒化合物的合成方法，具体是一种合成3-硒-螺(2-环戊烯-1,3-吲哚)-4-酮的方法。

背景技术：

硒具有抗癌、抗氧化、调节蛋白质的合成等功能，有重要的生理学意义，因此含硒的化合物拥有广泛的药理活性《j.med.chem.,2016,59,1946–1959》。氮杂环化合物已被fda证实在药物化学中的重要意义《e.vitaku,d.t.smith,j.t.njardarson,j.med.chem.2014,57,10257-10274》，而螺旋环化合物因其刚性和三维结构而受到广泛关注《(a)s.mondal,s.r.yetra,s.mukherjee,a.t.biju,acc.chem.res.2019,52,425-436》。螺吲哚类药物是一种常见的结构支架，具有多种药理作用，存在于一系列具有生物活性的天然产物中，且在药物发现研究中占有突出地位《m.j.james,p.o’brien,r.j.k.taylorandw.p.unsworth,chem.eur.j.2016,22,2856-2881》。

技术实现要素：

本发明的目的是提供一种绿色、方便快捷合成3-硒-螺(2-环戊烯-1,3-吲哚)-4-酮的方法。

实现本发明目的的技术方案是：

一种合成3-硒-螺(2-环戊烯-1,3-吲哚)-4-酮的方法，其合成方法通式如下：

r¹为卤素、吸电子基、供电子基；

r²为芳基、烷基、杂环基等；

r³为芳基、杂环基；

合成方法，包括如下步骤：

（1）石英试管中依次加入吲哚炔酮0.3mmol，二硒化物0.3mmol，醋酸钠naoac0.6mmol，四氢呋喃thf3ml，空气氛围中，在太阳光或50瓦白光照射下，室温搅拌反应3h，tlc跟踪监测；

（2）待反应完成后，将混合物减压浓缩，并通过快速柱色谱法纯化粗品得产物。

步骤（2）所述快速柱色谱法纯化，洗脱剂为乙酸乙酯:石油醚=1:5。

本发明公开一种优良的合成螺环硒化合物的新方法，通过光引发合成含螺吲哚啉骨架的有机硒化合物，该方法中所需原料易得，反应中无过渡金属和氧化剂，不会引起安全问题和重金属残留问题，操作简单，产率可观，环境友好，有良好的应用前景。

具体实施方式

下面结合实施例中合成的12种3-硒-螺(2-环戊烯-1,3-吲哚)-4-酮化合物及结构表征对本发明内容作进一步的说明，但不是对本发明的限定。

实施例1：

2-苯基-3-(苯硒基)-螺(2-环戊烯-1,3-吲哚)-4-酮的合成：

石英试管中依次加入4-苯基-1-(1h-3-吲哚基)-3-丁炔-2-酮0.3mmol，二苯基二硒醚0.3mmol，naoac0.6mmol，thf3ml，在空气中反应，在阳光（或50瓦白光）中室温搅拌3h，tlc跟踪监测；待反应完成后，将混合物减压浓缩，并通过快速柱色谱法纯化残余物（乙酸乙酯:石油醚=1:5），得黄色固体产物，熔点59-60^oc，产率81%；

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ=7.98(s,1h),7.50(d,j=7.7,1h),7.35–7.24(m,3h),7.23–7.15(m,2h),7.08–6.99(m,4h),6.98–6.92(m,2h),6.68–6.64(m,2h),3.05(d,j=18.7,1h),2.72(d,j=18.7,1h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ=201.7,172.5,172.1,155.2,139.4,135.2,133.1,133.0,129.7,129.0,128.9,127.9,127.7,127.5,127.3,126.5,121.7,121.5,67.5,40.4。

实施例2：

2-(4-甲基苯基)-3-苯硒基-螺(2-环戊烯-1,3-吲哚)-4-酮的合成：

石英试管中依次加入4-(4-甲基苯基)-1-(1h-3-吲哚基)-3-丁炔-2-酮0.3mmol，二苯基二硒醚0.3mmol，naoac0.6mmol，thf3ml，在空气中反应，在阳光（或50瓦白光）中室温搅拌3h，tlc跟踪监测；待反应完成后，将混合物减压浓缩，并通过快速柱色谱法纯化残余物（乙酸乙酯:石油醚=1:5），得黄色固体产物，熔点162-163^oc，产率75%；

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.02(s,1h),7.57(d,j=7.7hz,1h),7.36–7.32(m,3h),7.25–7.21(m,2h),7.14–7.10(m,3h),6.82(d,j=8.1hz,2h),6.63(d,j=8.1hz,2h),3.08(d,j=18.6hz,1h),2.74(d,j=18.6hz,1h),2.14(s,3h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ201.7,172.8,172.5,155.3,140.2,139.7,134.4,132.9,130.2,129.0,128.9,128.7,128.1,127.5,127.4,126.6,121.8,121.5,67.4,40.6,21.2。

实施例3：

2-环丙基-3-苯硒基-螺(2-环戊烯-1,3-吲哚)-4-酮的合成：

石英试管中依次加入4-环丙基-1-(1h-3-吲哚基)-3-丁炔-2-酮0.3mmol，二苯基二硒醚0.3mmol，naoac0.6mmol，thf3ml，在空气中反应，在阳光（或50瓦白光）中室温搅拌3h，tlc跟踪监测；待反应完成后，将混合物减压浓缩，并通过快速柱色谱法纯化残余物（乙酸乙酯:石油醚=1:5），得黄色固体产物，熔点110-111^oc，产率78%；

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.10(s,1h),7.74(d,j=7.7hz,1h),7.50(m,3h),7.39-7.34(m,1h),7.33-7.25(m,4h),3.01(d,j=18.7hz,1h),2.68(d,j=18.7hz,1h),1.57-1.49(m,1h),1.08-1.01(m,1h),0.82-0.73(m,2h),0.72-0.64(m,1h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ201.8,172.6,170.5,164.5,162.0,155.4,139.4,135.7,133.4,129.3,129.2,129.1,128.9,128.8,127.8,127.6,127.6,122.0,121.6,115.4,115.2,67.7,40.4。

实施例4：

2-(2-噻吩基)-3-苯硒基-螺(2-环戊烯-1,3-吲哚)-4-酮的合成：

在石英试管中依次加入1-(1h-3-吲哚基)-4-噻吩基-3-丁炔-2-酮0.3mmol，二苯基二硒醚0.3mmol，naoac0.6mmol，thf3ml，在空气中反应，在阳光（或50瓦白光）中室温搅拌3h，tlc跟踪监测；待反应完成后，将混合物减压浓缩，并通过快速柱色谱法纯化残余物（乙酸乙酯:石油醚=1:5），得黄色固体产物，熔点164-165^oc，产率60%；

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.18(s,1h),7.79(d,j=7.7hz,1h),7.60–7.41(m,4h),7.35–7.22(m,5h),6.85–6.82(t,j=4.72hz,1h),6.75(d,j=3.7hz,1h),3.10(d,j=18.7hz,1h),2.75(d,j=18.7hz,1h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ200.5,174.2,162.9,154.7,141.2,134.5,132.5,131.9,131.6,130.8,129.2,129.2,128.9,127.7,127.5,127.4,122.1,121.5,66.4,40.7。

实施例5：

2-(4-甲氧基苯基)-3-苯硒基-螺(2-环戊烯-1,3-吲哚)-4-酮的合成：

在石英试管中依次加入4-(4-甲氧基苯基)-1-(1h-3-吲哚基)-3-丁炔-2-酮0.3mmol，二苯基二硒醚0.3mmol，naoac0.6mmol，thf3ml，在空气中反应，在阳光（或50瓦白光）中室温搅拌3h，tlc跟踪监测；待反应完成后，将混合物减压浓缩，并通过快速柱色谱法纯化残余物（乙酸乙酯:石油醚=1:3），得黄色固体产物，熔点108-109^oc，产率83%；

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.08(s,1h),7.64(d,j=7.7hz,1h),7.42–7.36(m,3h),7.31–7.22(m,2h),7.19–7.12(m,3h),6.78(d,j=8.8hz,2h),6.57(d,j=8.8hz,2h),3.66(s,3h),3.12(d,j=18.5hz,1h),2.76(d,j=18.5hz,1h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ201.5,173.1,171.6,160.8,155.1,140.0,133.3,132.6,129.0,128.9,128.6,128.2,127.4,127.4,125.4,121.8,121.4,113.4,67.3,55.0,40.7。

实施例6：

2-苯基-5-溴-3-苯硒基-螺(2-环戊-烯-1,3-吲哚)-4-酮的合成：

在石英试管中依次加入4-苯基-1-(5-溴-1h-3-吲哚基)-3-丁炔-2-酮0.3mmol，二苯基二硒醚0.3mmol，naoac0.6mmol，thf3ml，在空气中反应，在阳光（或50瓦白光）中室温搅拌3h，tlc跟踪监测；待反应完成后，将混合物减压浓缩，并通过快速柱色谱法纯化残余物（乙酸乙酯:石油醚=1:5），得黄色油状产物，熔点183-184^oc，产率74%；

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.06(s,1h),7.53–7.43(m,2h),7.40–7.35(m,3h),7.22–7.12(m,4h),7.11–7.05(m,2h),6.77(d,j=7.5hz,2h),3.13(d,j=18.6hz,1h),2.79(d,j=18.6hz,1h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ201.1,172.9,170.7,154.2,141.7,135.9,133.5,132.8,132.2,129.9,129.0,128.1,127.8,127.4,126.5,125.0,123.1,121.2,77.3,67.7,40.3。

实施例7：

2-(4-氟苯基)-3-苯硒基-螺(2-环戊烯-1,3-吲哚)-4-酮的合成：

在石英试管中依次加入4-(4-氟苯基)-1-(1h-3-吲哚基)-3-丁炔-2-酮0.3mmol，二苯基二硒醚0.3mmol，naoac0.6mmol，thf3ml，在空气中反应，在阳光（或50瓦白光）中室温搅拌3h，tlc跟踪监测；待反应完成后，将混合物减压浓缩，并通过快速柱色谱法纯化残余物（乙酸乙酯:石油醚=1:5），得黄色固体产物，熔点151-152^oc，产率90%。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.06(s,1h),7.60(d,j=7.7hz,1h),7.43–7.31(m,3h),7.31–7.25(m,2h),7.17–7.08(m,3h),6.75–6.64(m,4h),3.15(d,j=18.7hz,1h),2.82(d,j=18.7hz,1h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ201.6,172.4,170.3,164.3,161.8,155.2,139.2,135.6,133.2,129.1,δ129.0(d,j=3.4hz),128.7,128.6,127.6,127.4(d,j=5.0hz),121.6(d,j=33.5hz),115.1(d,j=21.8hz),67.5,40.2。

实施例8：

5-甲氧基-2-苯基-3-苯硒基-螺(2-环戊烯-1,3-吲哚)-4-酮的合成：

在石英试管中依次加入4-苯基-1-(5-甲氧基-1h-3-吲哚基)-3-丁炔-2-酮0.3mmol，二苯基二硒醚0.3mmol，naoac0.6mmol，thf3ml，在空气中反应，在阳光（或50瓦白光）室温搅拌3h，tlc跟踪监测；待反应完成后，将混合物减压浓缩，并通过快速柱色谱法纯化残余物（乙酸乙酯:石油醚=1:3），得黄色固体产物，熔点150-151^oc，产率70%；

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.93(s,1h),7.49(d,j=8.5hz,1h),7.37(dd,j=7.7,1.4hz,2h),7.21–6.99(m,7h),6.87(dd,j=8.5,2.4hz,1h),6.82–6.71(m,3h),3.77(s,3h),3.13(d,j=18.7hz,1h),2.77(d,j=18.7hz,1h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ201.7,172.3,170.2,159.4,148.8,141.2,135.0,133.0,133.0,129.7,128.9,127.9,127.8,127.5,126.6,122.1,113.8,107.6,67.4,55.6,40.8。

实施例9：

2-苯基-3-((4-氯苯基)硒基)-螺(2-环戊烯-1,3-吲哚)-4-酮的合成：

在石英试管中依次加入4-苯基-1-(1h-3-吲哚基)-3-丁炔-2-酮0.3mmol，1,2-双(4-氯苯基)二硒醚0.3mmol，naoac0.6mmol，thf3ml，在空气中反应，在阳光（或50瓦白光）室温搅拌3h，tlc跟踪监测；待反应完成后，将混合物减压浓缩，并通过快速柱色谱法纯化残余物（乙酸乙酯:石油醚=1:5），得黄色固体产物，熔点184-185^oc，产率84%；

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.51(s,1h),7.56(d,j=7.1hz,1h),7.51(d,j=7.1hz,1h),7.40–7.25(m,6h),7.19(t,j=7.3hz,1h),7.12(t,j=7.3hz,2h),6.80(d,j=7.2hz,2h),3.29(d,j=18.6hz,1h),2.89(d,j=18.6hz,1h).¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)δ201.5,174.0,173.8,155.4,139.3,133.7,133.3,133.1,131.9,129.4,129.0,128.9,127.8,127.4,127.0,126.4,122.7,120.9,67.7,40.1。

实施例10：

2-苯基-3-((4-甲氧基)硒基)-螺(2-环戊烯-1,3-吲哚)-4-酮的合成：

在石英试管中依次加入4-苯基-1-(1h-3-吲哚基)-3-丁炔-2-酮0.3mmol，1,2-双(4-甲氧基苯基)二硒醚0.3mmol，naoac0.6mmol，thf3ml，在空气中反应，在阳光（或50瓦白光）中室温搅拌3h，tlc跟踪监测；待反应完成后，将混合物减压浓缩，并通过快速柱色谱法纯化残余物（乙酸乙酯:石油醚=1:5），得黄色油状产物，产率70%；

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.01(s,1h),7.54(d,j=7.7hz,1h),7.35–7.27(m,3h),7.25–7.19(m,2h),7.11(t,j=7.6hz,1h),7.01(t,j=7.6hz,2h),6.69(d,j=8.7hz,2h),6.63(d,j=8.7hz,2h),3.69(s,3h),3.08(d,j=18.7hz,1h),2.74(d,j=18.7hz,1h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ201.9,172.5,170.8,159.5,155.2,139.4,136.0,135.9,133.1,129.5,128.9,127.8,127.3,126.5,121.6,121.5,117.2,114.5,67.4,55.1,40.3。

实施例11：

2-苯基-3-((3-氟)硒基)-螺(环戊(2)烯-1,3-吲哚)-4-酮的合成：

在石英试管中依次加入4-苯基-1-(1h-3-吲哚基)-3-丁炔-2-酮0.3mmol，1,2-双(3-氟苯基)二硒醚0.3mmol，naoac0.6mmol，thf3ml，在空气中反应，在阳光（或50瓦白光）中室温搅拌3h，tlc跟踪监测；待反应完成后，将混合物减压浓缩，并通过快速柱色谱法纯化残余物（乙酸乙酯:石油醚=1:5），得黄色固体产物，熔点64-65^oc，产率71%。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.54(s,1h),7.61–7.56(m,1h),7.52(d,j=7.4hz,1h),7.38–7.09(m,9h),7.05–7.00(m,1h),6.84–6.79(m,2h),3.33(d,j=18.6hz,1h),2.92(d,j=18.6hz,1h).¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)δ201.5,174.5,173.8,162.0(d,j=247.1hz),155.5,139.4,133.4,133.3,130.8(d,j=2.4hz),130.7(d,j=3.4hz),129.5,128.9,127.8,127.0,126.9(d,j=2.7hz),126.4,122.7,120.9,117.7(d,j=23.0hz),113.8(d,j=21.1hz),67.8,39.7。

实施例12：

2-苯基-3-((2-甲基)硒基(-螺(环戊(2)烯-1,3-吲哚)-4-酮的合成：

在石英试管中依次加入4-苯基-1-(1h-3-吲哚基)-3-丁炔-2-酮0.3mmol，1,2-双(2-甲基苯基)二硒醚0.3mmol，naoac0.6mmol，thf3ml，在空气中反应，在阳光（或50瓦白光）中室温搅拌3h，tlc跟踪监测；待反应完成后，将混合物减压浓缩，并通过快速柱色谱法纯化残余物（乙酸乙酯:石油醚=1:5），得黄色固体产物，熔点70-71^oc，产率43%；

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.51(s,1h),7.56–7.50(m,2h),7.37–7.29(m,3h),7.14–7.07(m,6h),6.81–6.76(m,2h),3.31(d,j=18.6hz,1h),2.90(d,j=18.6hz,1h),2.25(s,3h).¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)δ201.6,174.0,173.9,155.4,139.4,138.1,133.8,133.3,131.8,130.0,129.4,129.3,128.9,127.8,127.2,127.0,126.7,126.3,122.6,120.9,67.8,39.7,21.7。

对实施例的有机硒类化合物，通过体外抗肿瘤活性筛选，发现大部分化合物均具有较好的抗肿瘤活性，对胃癌细胞（mgc-803）、宫颈癌细胞（hela）、膀胱癌细胞（t-24）体外增殖进行测试，结果显示实施例2、实施例5、实施例7的化合物能有效的抑制肿瘤细胞的生长。实施例2和实施例5作用于mgc-803的ic50分别是7.2μm、6.7μm；实施例5和实施例7作用于hela的ic50分别是5.2μm、7.6μm；实施例7作用于t-24的ic50是8.0μm，如下表所示：

另外，本发明化合物合成操作简单，原料易得，产率高，应用前景广泛。