一种含多个配位点的NNO型喹啉Fe(II)配合物及其制备方法和应用与流程

本发明涉及一种含多个配位点的nno型喹啉fe(ii)配合物及其制备方法和应用，属于医药领域。

背景技术：

自由基贯穿于人类的生命活动，人体内的自由基处于不断产生且不断清除的动态平衡中。体内的自由基可以引起dna、脂类、蛋白质等其他生物分子的损伤，从而进一步引发老年痴呆症、帕金森症、颅脑损伤、心脏病、癌症等疾病。抗氧剂因为它独特的功效，能够快捷、有效地清除自由基，可达到延缓人体衰老和预防某些疾病的目的，因此吸引了大量学者对抗氧化剂进行研究。

n杂环是一类具有多种生物活性的重要化合物，例如：抗氧化，抗肿瘤，抗炎等。据文献报道，n杂环化合物之一的喹啉类化合物(以喹啉环为骨架合成的部分衍生物)可作为酪氨酸激酶(egfr)抑制剂、c-met抑制剂、微管蛋白聚合(tubulin)抑制剂等发挥优良的抗肿瘤活性。与过渡金属离子形成配合物后，可提高对肿瘤细胞的抑制作用，增强生物活性。并且，许多cu(ii)、zn(ii)等过渡金属的络合物具有明显的抗氧化活性。铁是生命体中重要的微量元素，细胞内铁的缺失会导致贫血、糖尿病、心脏病以及肾脏和肝脏的损伤等；帕金森氏症、阿兹海默症等许多神经变性疾病都与fe(ii)浓度异常直接相关。因此，成功合成新型喹啉类衍生物并构筑其金属fe(ii)配合物，是寻找安全、高效的抗氧剂的有效途径。

技术实现要素：

为解决上述问题，本发明的目的是提供一种含多个配位点的nno型喹啉fe(ii)配合物及其制备方法和应用，该配合物制备方法简单，具有较好的抗氧化作用。

为了实现上述目的，本发明的技术方案之一是：

一种含多个配位点的nno型喹啉fe(ii)配合物，该配合物为喹啉-2-甲醛-苯甲酰腙fe(ii)配合物，分子式为fe(c17h12on3)2；其中，c17h12on3为配体喹啉-2-甲醛-苯甲酰腙，其分子结构式为：

nno型喹啉fe(ii)配合物属于三斜晶系，p-1空间群，晶胞参数为α＝80.548(7)°，β＝70.866(10)°，γ＝88.424(8)°，

配体喹啉-2-甲醛-苯甲酰腙的制备方法，包括以下步骤：

(1)将1mmol喹啉-2-甲醛与1mmol苯甲酰肼分别溶于甲醇中，然后混合，并滴加2滴冰醋酸，回流反应2h，得到淡黄色澄清液；

(2)将淡黄色澄清液减压浓缩，析出沉淀，抽滤，得到粗品；

(3)将粗品用乙醚洗涤，得到白色粉末，即为配体喹啉-2-甲醛-苯甲酰腙。

本发明的技术方案之一是：一种nno型喹啉fe(ii)配合物的制备方法，包括以下步骤：

(1)将配体喹啉-2-甲醛-苯甲酰腙，溶于甲醇中，并加入氢氧化钠，得到配体溶液；

(2)将高氯酸亚铁水合物，溶于甲醇中，得到fe(ii)盐溶液；

(3)将配体溶液和fe(ii)盐溶液过滤，然后混合并密封，室温下相互扩散反应，直至析出灰色薄片状晶体，即为nno型喹啉fe(ii)配合物。

配体喹啉-2-甲醛-苯甲酰腙、氢氧化钠和高氯酸亚铁水合物的摩尔比为2：2：1。

本发明的技术方案之一是：一种nno型喹啉fe(ii)配合物在清除dpph自由基方面的应用。

本发明的技术方案之一是：一种nno型喹啉fe(ii)配合物在制备清除dpph自由基药物方面的应用。

本发明的技术方案之一是：一种nno型喹啉fe(ii)配合物在制备抗氧化药物方面的应用。

本发明的技术方案之一是：一种nno型喹啉fe(ii)配合物在制备抗衰老药物方面的应用。

本发明的有益效果：

1、本发明以含三个配位点的nno型喹啉-2-甲醛-苯甲酰腙作为螯合配体，以fe(ii)作为中心金属离子，通过溶液中的自组装反应制备nno型喹啉fe(ii)配合物，有效解决了新型喹啉类衍生物作为配体，与过渡金属fe(ii)结合的问题。

2、本发明制备的喹啉-2-甲醛-苯甲酰腙fe(ii)配合物，对dpph自由基具有较强的清除作用，清除率远远高于维生素e和对照例的喹啉铁(ii)配合物。该实验表明，本发明配合物具有优异的体外抗氧化作用。

3、本发明的制备方法简单、操作方便，生产成本低，易于工艺化推广，具有很好的社会和经济效益。

附图说明

图1为本发明配体喹啉-2-甲醛-苯甲酰腙的红外结果图。

图2为本发明配合物fe(c17h12on3)2的红外结果图。

图3为本发明配合物fe(c17h12on3)2的主体分子结构图。

图4为本发明配合物fe(c17h12on3)2的堆积图。

图5为对照例配合物[fe(c14h11n5)2]^.bf4^.ch3oh^.3h2o的主体分子结构图。

图6为本发明配体、配合物及对照品维生素e对dpph自由基的清除率的折线图。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明的具体实施方式作进一步详细说明。

实施例1

喹啉-2-甲醛-苯甲酰腙，其分子结构式为：

喹啉-2-甲醛-苯甲酰腙的制备方法，包括以下步骤：

(1)将1mmol喹啉-2-甲醛与1mmol苯甲酰肼分别溶于10ml甲醇中，然后混合，并滴加2滴冰醋酸作为催化剂，65℃回流反应2h，得到淡黄色澄清液；

(2)将淡黄色澄清液减压浓缩，析出沉淀，抽滤，得到粗品；

(3)将粗品用乙醚洗涤，得到白色粉末，即为配体喹啉-2-甲醛-苯甲酰腙。

所制备的喹啉-2-甲醛-苯甲酰腙，红外光谱(cm^-1，kbr)：3723，3392，3190，3064，1923，1824，1597，1582，1559，1505，1494，1463，1431，1358，1325，1314，1289，1264，1241，1209，1185，1144，1118，1076，1028，1001，956，924，875，837，801，790，780，770，750，697，674，625，586，523，477(如图1所示)。

实施例2

含多个配位点的nno型喹啉fe(ii)配合物为喹啉-2-甲醛-苯甲酰腙fe(ii)配合物，分子式为fe(c17h12on3)2；其中，c17h12on3为配体喹啉-2-甲醛-苯甲酰腙，其分子结构式为：

nno型喹啉fe(ii)配合物的制备方法，包括以下步骤：

(1)准确称取0.1mmol配体喹啉-2-甲醛-苯甲酰腙，溶于10ml甲醇中，并加入0.1mmol氢氧化钠作碱，得到配体溶液；

(2)准确称取0.05mmol高氯酸亚铁水合物，溶于10ml甲醇中，得到fe(ii)盐溶液；

(3)将配体溶液和fe(ii)盐溶液过滤，然后混合并密封，此时，fe(ii)盐溶液置于下层，配体溶液置于上层，室温下相互扩散反应，约一周后析出灰色薄片状晶体，即为nno型喹啉fe(ii)配合物。

本发明配合物的红外光谱(cm^-1，kbr)：3723，3392，3190，3064，1923，1824，1597，1582，1559，1505，1494，1463，1431，1358，1325，1314，1289，1264，1241，1209，1185，1144，1118，1076，1028，1001，956，924，875，837，801，790，780，770，750，697，674，625，586，523，477(如图2所示)。

本发明配合物的x射线单晶衍射结构的实验条件和结果如下：

单晶结构数据在带有石墨单色器的supernovadual衍射仪上测定。选择合适大小(0.2×0.15×0.05mm³)的晶体固定在玻璃毛上收集晶体数据。采用cukα射线和ω扫描方式，在3.58<θ<77.086°范围内收集到9159个衍射点，其中独立衍射点个数为5536(rint＝0.0638)。经验吸收校正采用sadabs程序。化合物的分子结构由直接法解出，用shelxtl全矩阵最小二乘法精修。所有的非氢原子采用各向异性热参数精修，最后用理论加氢法确定氢原子的位置。

所制备的nno型喹啉fe(ii)配合物的详细晶体测定数据见表1，重要的键长和键角数据见表2，晶体结构见图3和图4，配合物为三斜晶系，p-1空间群，晶胞参数为α＝80.548(7)°，β＝70.866(10)°，γ＝88.424(8)°，

表1制备的配合物的晶体结构数据

表2制备的配合物的主要键长和键角数据

对照例

一种喹啉铁(ii)配合物，为喹啉-2-甲醛2-嘧啶腙fe(ii)配合物，分子式为[fe(c14h11n5)2]^·bf4^·ch3oh^·3h2o；其中，c14h11n5为配体喹啉-2-甲醛2-嘧啶腙，其分子结构式为：

其中，配体喹啉-2-甲醛2-嘧啶腙的制备方法，包括以下步骤：

(1)将20mmol2-氯嘧啶溶于20ml无水乙醇后，加入8ml(过量)质量分数80％的水合肼溶液，室温下搅拌反应2h，得到中间体粗品；

(2)中间体粗品用无水乙醇重结晶，得到白色针状晶体2-肼基嘧啶中间体；

(3)将1mmol2-肼基嘧啶中间体与1mmol喹啉-2-甲醛分别溶于10ml无水乙醇中，然后混合，78℃回流反应6h；

(4)回流反应结束后，旋蒸浓缩析出淡黄色粉末，冷却抽滤，无水乙醇洗涤，得到的产物即为配体喹啉-2-甲醛2-嘧啶腙。

所制备的配体喹啉-2-甲醛2-嘧啶腙，红外光谱(cm^-1，kbr)：3198,3044,1573,1541,1502,1446,1404,1324,1265,1251,1154,1122,1098,1074,982,921,872,849,793,776,753,666,641,482。

喹啉-2-甲醛2-嘧啶腙fe(ii)配合物的制备方法，包括以下步骤：

(1)准确称取0.1mmol配体喹啉-2-甲醛2-嘧啶腙，溶于16ml甲醇和二氯甲烷的混合溶剂(vch3oh:vch2cl2＝1:1)中，得到配体溶液；

(2)准确称取0.05mmol四氟硼酸亚铁，加入到配体溶液中，室温搅拌10min；

(3)过滤，滤液静置室温挥发，几天后析出黑色块状晶体，即为喹啉-2-甲醛2-嘧啶腙fe(ii)配合物。

对照例配合物的红外光谱(cm^-1，kbr)：3413，3057，2972，2888，2828，2022，1717，1599，1564，1522，1426，1412，1335，1268，1200，1123，1013，869，792，742，657，623，522，496，462。

本对照例的配合物的x射线单晶衍射结构的实验条件和结果如下：

单晶结构数据在带有石墨单色器的supernovadual衍射仪上测定。选择合适大小(0.4×0.3×0.1mm³)的晶体固定在玻璃毛上收集晶体数据。采用cukα射线和ω扫描方式，在3.873<θ<74.664°范围内收集到13893个衍射点，其中独立衍射点个数为6670(rint＝0.0273)。经验吸收校正采用sadabs程序。化合物的分子结构由直接法解出，用shelxtl全矩阵最小二乘法精修。所有的非氢原子采用各向异性热参数精修，最后用理论加氢法确定氢原子的位置。

本对照例的喹啉fe(ii)配合物的详细晶体测定数据见表3，晶体结构见图5，配合物为单斜晶系，p2/n空间群，晶胞参数为α＝90°，β＝107.520(4)°，γ＝90°，

表3制备的配合物的晶体结构数据

实验例

本发明体外抗氧化实验的测定方法是：

1、试剂的配制

dpph溶液的配制：4mg的1，1-二苯基-2-苦肼自由基(dpph)，溶于无水乙醇，定容至100ml棕色容量瓶，现配现用。

维生素e溶液的配制：取维生素e胶囊1粒(100mg/粒)，剪破胶囊壳，用无水乙醇溶解，超声助溶，定容至100ml容量瓶中。

样品溶液的配制：称取样品(本发明配体、配合物)20mg，用二甲基亚砜(dmso)溶解，定容至10ml容量瓶中，得浓度为2mg/ml的母液。然后用无水乙醇依次稀释为1mg/ml、0.8mg/ml、0.6mg/ml、0.4mg/ml、0.2mg/ml、0.1mg/ml、0.05mg/ml、0.025mg/ml浓度的样品溶液。根据抗氧化抑制率公式(如下)计算样品抑制率：

dpph抑制率(％)＝[1-(ai-aj)/ac]×100％

其中，ai为2mldpph溶液加入2ml各浓度待测样品溶液所测量出的吸光值；aj为2ml无水乙醇加入2ml各浓度待测样品溶液所测量出的吸光值；ac为2mldpph溶液加入2mldmso所测量出的吸光值。

对照例配合物和阳性对照物维生素e的测量参照样品的测量方法。

本发明配体、配合物、维生素e和对照例配合物的抗氧化活性见表4，对dpph自由基的清除率随浓度变化的关系曲线见图6。

表4不同浓度的化合物对dpph自由基的清除率(％)

体外抗氧化实验的结果显示：本发明的含多个配位点的nno型喹啉fe(ii)配合物对dpph自由基具有较强的清除作用，远远高于同浓度的维生素e和对照例的喹啉铁(ii)配合物。并且形成fe(ii)配合物后，活性明显强于同浓度的配体喹啉-2-甲醛-苯甲酰腙。这表明，本发明制备的nno型喹啉fe(ii)配合物具有优异的抗氧化性能，可有效用于制备抗衰老药物，有望进一步研究药理和生理活性。