本申请涉及药物合成领域，更具体地说，它涉及一种普仑司特中间体的制备方法。
背景技术：
普仑司特为一种治疗支气管哮喘的药物，它选择性的结合并拮抗白三烯受体从而抑制支气管收缩、血管高渗透性、粘膜水肿和气道过敏反应。
目前，普仑司特的重要中间体3-[4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰基氨基]-2-羟基苯乙酮的通常采用两步制备，以4-苯丁氧基苯甲酸和3-氨基-2-羟基苯乙酮为原料，进行酰胺化反应，具体反应步骤如下：
4-苯丁氧基苯甲酸一般先与二氯亚砜等活性剂进行活化形成混酸，再与3-氨基-2-羟基苯乙酮上的氨基进行酰胺化反应，得到目标产物3-[4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰基氨基]-2-羟基苯乙酮。由于两步法使用的活化剂为有毒物质，活化剂分解会产生有毒气体，对环境造成较大的污染，一定程度上限制了其在工业上的应用。
而相关技术中，采用4-苯丁氧基苯甲酸和3-氨基-2-羟基苯乙酮为原料通过一步法制备普仑司特的重要中间体3-[4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰基氨基]-2-羟基苯乙酮的方法未见报道。
技术实现要素：
为了解决两步法产生的环境污染严重的问题，本申请提供一种普仑司特中间体的制备方法。
本申请提供的一种普仑司特中间体的制备方法，采用如下的技术方案：
一种普仑司特中间体的制备方法，以4-苯丁氧基苯甲酸和3-氨基-2-羟基苯乙酮作为原料,发生酰胺化反应得到目标产物3-[4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰基氨基]-2-羟基苯乙酮,在反应体系中加入磷钨酸催化剂。
通过采用上述技术方案，采用磷钨酸催化剂降低4-苯丁氧基苯甲酸和3-氨基-2-羟基苯乙酮之间的反应活化能，使得4-苯丁氧基苯甲酸的羧基和3-氨基-2-羟基苯乙酮的氨基能够直接缩合，产生的副产物为水，同时所加催化剂为环保型催化剂，对环境造成的污染较小。本申请通过一步法制备3-[4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰基氨基]-2-羟基苯乙酮，收率大于77％，制得的3-[4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰基氨基]-2-羟基苯乙酮纯度大于98％，在精简工艺步骤的同时，解决两步法产生的环境污染严重问题。
优选的，步骤s1中4-苯丁氧基苯甲酸和磷钨酸催化剂的质量比为1：(0.009-0.01)。
通过采用上述技术方案，磷钨酸催化剂在此范围内的催化效果最佳，目标产物的收率较高。
优选的，包括以下步骤：
s1、将4-苯丁氧基苯甲酸和3-氨基-2-羟基苯乙酮溶解在液相聚乙二醇中；
s2、再加入磷钨酸催化剂，在氮气保护下加热至120-160℃并保温，得到反应混合物；
s3、使反应混合物冷却至5-10℃，加入乙醚混匀，静置分层，保留下层聚乙二醇层；
s4、往分离的聚乙二醇层中加酸调节聚乙二醇层的ph值至小于7，析出结晶，分离得到3-[4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰基氨基]-2-羟基苯乙酮成品。
通过采用上述技术方案，可以直接一步制得目标产物，且使用的溶剂均为低毒性或无毒溶剂，解决两步法产生的环境污染严重的问题。
优选的，所述步骤s1中4-苯丁氧基苯甲酸和3-氨基-2-羟基苯乙酮的质量比为1：(0.67-0.78)。
通过采用上述技术方案，3-氨基-2-羟基苯乙酮过量可促进目标产物的生成，提高目标产物的收率。
优选的，所述步骤s1中聚乙二醇与4-苯丁氧基苯甲酸的质量比为(3-4)：1。
通过采用上述技术方案，聚乙二醇与磷钨酸催化剂具有协同作用，提高磷钨酸的催化效果，提高目标产物的收率。
优选的，所述步骤s2中的反应温度在130-140℃。
通过采用上述技术方案，在此反应温度的范围下，磷钨酸催化剂活性最佳，因此，此反应温度范围能有效的提高目标产物的收率。
优选的，所述步骤s2中的保温时间为6-8h。
通过上述技术方案，在此反应时间范围内，目标产物的收率有明显提升，低于此时间范围目标产物的收率降低，高于此时间范围，目标产物的收率几乎无变化。
优选的，所述步骤s2中加入甲苯，甲苯进行回流。
通过采用上述技术方案，由于本申请的酰胺化反应为可逆反应，采用甲苯共沸回流除水的方法可以及时除去反应中的水分，使得目标产物3-[4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰基氨基]-2-羟基苯乙酮的收率和纯度增加。
优选的，旋蒸所述步骤s3中分离所得的乙醚层，回收磷钨酸催化剂。
通过采用上述技术方案，旋蒸除去乙醚使得磷钨酸催化剂可进行回收利用，对环境友好。
优选的，洗涤提纯所述步骤s4中的3-[4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰基氨基]-2-羟基苯乙酮，得到成品。
通过采用上述技术方案，对步骤s4中的粗产品进行提纯可以提高3-[4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰基氨基]-2-羟基苯乙酮的纯度。
综上所述，本申请具有以下有益效果：
1、本申请的方法，通过采用磷钨酸催化剂，降低4-苯丁氧基苯甲酸和3-氨基-2-羟基苯乙酮的反应活性，使得酰胺化反应的活化能降低，可以直接缩合，产生的副产物为水，因此，解决两步法合成工艺存在环境污染严重的问题。
2、本申请优选采用聚乙二醇作为溶剂，聚乙二醇作为磷钨酸的助催化剂，在磷钨酸催化时有效的降低反应活性，提高反应收率，具有协同作用。
具体实施方式
3-[4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰基氨基]-2-羟基苯乙酮是普仑司特合成工艺中的重要中间体。3-[4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰基氨基]-2-羟基苯乙酮的合成原理是以4-苯丁氧基苯甲酸和3-氨基-2-羟基苯乙酮为原料，进行酰胺化反应，但由于羧酸和氨基直接酰胺化困难，一般采用两步法进行反应，即先加入活性剂进行活化，再酰胺化。活化剂常选用的二氯亚砜等毒性较大，反应生成的副产物较多，且对环境造成的污染较严重。
基于该情况，本申请意图在反应体系中加入绿色环保的磷钨酸催化剂，磷钨酸催化剂降低酰胺化反应所需活化能，在保证目标产物3-[4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰基氨基]-2-羟基苯乙酮的收率和纯度的前提下，一步完成反应，反应体系中磷钨酸催化剂不与反应物进行反应，反应生成的副产物为水，解决两步法产生的环境污染问题。
此外，本申请使用的溶剂聚乙二醇和磷钨酸催化剂均为绿色环保低毒性的物质，在工业生产中，可以安全排放。
同时，磷钨酸催化剂溶于乙醚层，旋蒸除去乙醚后，易于回收进行再利用。
实施例
实施例1
一种普仑司特中间体的制备方法，包括以下步骤：
s1、称取100g4-苯丁氧基苯甲酸放入容量为1l的三颈烧瓶中，加入3-氨基-2-羟基苯乙酮，4-苯丁氧基苯甲酸和3-氨基-2-羟基苯乙酮的质量比为1:0.56，再加入200g聚乙二醇-400进行溶解；
s2、再加入磷钨酸催化剂，所加磷钨酸催化剂和4-苯丁氧基苯甲酸的质量比为0.008：1，搅拌混匀，在氮气保护的条件下加热至150℃，保温反应10h；
s3、反应结束后，冷却至8℃，加入400ml乙醚进行萃取，静置分层，保留下层聚乙二醇层，对分离的上层乙醚层进行旋蒸，回收磷钨酸催化剂；
s4、向聚乙二醇层加入浓度为0.05wt％稀硝酸调节溶液的ph值，使得ph值为6.5，抽滤分离析出的粗产品；
s5、往粗产品中加入500ml蒸馏水进行洗涤，过滤得到3-[4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰基氨基]-2-羟基苯乙酮。
实施例2-10
实施例2-10均涉及一种普仑司特中间体的制备方法，以实施例1为基础，区别点在于：步骤s1中4-苯丁氧基苯甲酸和磷钨酸催化剂的质量比、4-苯丁氧基苯甲酸和3-氨基-2-羟基苯乙酮的质量比和聚乙二醇与4-苯丁氧基苯甲酸的质量比不同，具体数值如下表所示：
表1.4-苯丁氧基苯甲酸与磷钨酸催化剂的质量比、4-苯丁氧基苯甲酸与3-氨基-2-羟基苯乙酮的质量比和聚乙二醇与4-苯丁氧基苯甲酸的质量比的具体数值：
实施例11-18
实施例11-18均涉及一种普仑司特中间体的制备方法，以实施例10为基础，区别点在于：步骤s2中的反应温度和反应时间不同，具体数值如下表所示：
表2.步骤s2中的反应温度和反应时间：
实施例19
实施例19涉及一种普仑司特中间体的制备方法，以实施例18为基础，区别点在于：步骤s2中向三颈烧瓶中加入300ml甲苯，在冷凝器和三颈烧瓶之间连接分水器，加热时甲苯与水共沸，去除反应产生的水。
对比例
对比例1
一种普仑司特中间体的制备方法，以实施例1为基础，区别点在于：步骤s1中不加入磷钨酸催化剂,且步骤s1中加入聚乙二醇替换为等质量的甲苯。
对比例2
一种普仑司特中间体的制备方法，以实施例1为基础，区别点在于：步骤s1中不加入磷钨酸催化剂。
对比例3
一种普仑司特中间体的制备方法，以实施例1为基础，区别点在于：步骤s1中加入的聚乙二醇替换为等体积的甲苯。
对比例4
一种普仑司特中间体的制备方法，以实施例1为基础，区别点在于：步骤s1中加入的磷钨酸催化剂替换为等质量的苯硼酸。
对比例5
一种普仑司特中间体的制备方法，包括以下步骤：
p1、在容量为1l的三颈烧瓶中加入100g4-苯丁氧基苯甲酸，加入100g二氯亚砜，50℃保温反应3h，反应结束后，减压回收二氯亚砜，三颈烧瓶中通氮气吹净二氯亚砜，冷却至室温，加入100g二氯甲烷制成备用液；
p2、在另一容量为1l的三颈烧瓶中加入100g3-氨基-2-羟基苯乙酮，加入150g二氯甲烷溶解，加入110g吡啶，0℃的条件下滴加备用液，滴加速度为1d/s，滴加过程中保证滴加温度不超过10℃，滴加完毕，10℃保温反应2h；
p3、反应结束后，向反应体系中加入浓度为0.05wt％稀硝酸调节溶液的ph值至2-3，分液，二氯甲烷层水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发浓缩，得到红棕色固体，乙酸乙酯进行重结晶，得到目标产物3-[4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰基氨基]-2-羟基苯乙酮。
实施例1-19和对比例1-5中的原料规格及产地如下表所示：
表3.实施例1-19和对比例1-5中的原料规格及产地：
性能检测试验
1、收率：将进行洗涤过后得到的高纯度目标产物3-[4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰基氨基]-2-羟基苯乙酮的质量与反应物4-苯丁氧基苯甲酸和3-氨基-2-羟基苯乙酮的总质量按照如下公式计算：
2、纯度：基于hplc仪器进行纯度检测。
检测结果
对比例1-5和实施例1-19的收率和纯度测验数据如下：
表4.对比例1-5和实施例1-19的收率和纯度：
结合实施例1和对比例1并结合表4可以看出，磷钨酸作为催化剂和聚乙二醇作为溶剂可以显著提高目标产物的收率。
结合实施例1和对比例2-4并结合表4可以看出，聚乙二醇和磷钨酸催化剂具有协同作用。
结合实施例19和对比例5并结合表4可以看出，实施例19的制备方法比先活化再酰胺化的制备方法所得产物的收率和纯度高。
结合实施例1-19并结合表4可以看出，实施例19为最佳制备方法。
本具体实施例仅仅是对本申请的解释，其并不是对本申请的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本申请的权利要求范围内都受到专利法的保护。