[0001]
本发明涉及医药中间体制备技术领域，具体涉及一种抗病毒药物0994的重要中间体4-氟-3-硝基苯磺酰胺的合成方法。
背景技术：
[0002]
病毒感染引起多种疾病，严重危害人类的健康和生命。据不完全统计，约60％流行性传染病是由病毒感染引起的。迄今，全世界已发现的病毒超过3000种，而且新的病毒还在不断被发现。可以说，人类药物的进展史，就是人类与病毒的抗争史，因此抗病毒药物是药物品种中的十分重要的一环。0994是一种新型的抗病毒药物，在其合成路线中，4-氟-3-硝基苯磺酰胺是一个重要的中间体。关于4-氟-3-硝基苯磺酰胺的合成，文献报道不多。
技术实现要素：
[0003]
本发明提供了一种抗病毒药物0994的重要中间体4-氟-3-硝基苯磺酰胺的合成方法，具体的技术方案如下所述：一种抗病毒药物0994的重要中间体4-氟-3-硝基苯磺酰胺的合成方法，包括如下步骤：第一步，氟硝基苯与氯磺酸反应，生成中间产物，反应方程式如下：；第二步，第一步中制得的中间产物与氨水在乙酸乙酯溶剂中反应，生成4-氟-3-硝基苯磺酰胺，反应方程式如下：。
[0004]
所述的第一步的具体合成过程如下：邻氟硝基苯、氯磺酸充分混合，加热至回流，并保温反应3h，将反应液降温至室温，缓慢加入冰水中；搅拌析料1h，过滤，35-40℃烘干，得
中间产物。
[0005]
所述的第二步的具体合成过程如下：将乙酸乙酯、第一步制得的中间产物充分混合，冰水浴降温至0℃；28%氨水缓慢滴加至反应液中，保温10℃以下；滴毕，保温反应2h；反应液中加入四氢呋喃2，搅拌10min.；分液，收集有机层；有机相在40-50℃减压浓缩，得粗品；粗品用；乙醇打浆，得4-氟-3-硝基苯磺酰胺。
[0006]
在所述的第一步中，以邻氟硝基苯为主原料，氯磺酸的用量是主原料的1.5-2.5倍；萃灭用的水的用量是主原料的4.5-5.5倍。
[0007]
以第一步中间体为主原料，乙酸乙酯的用量是主原料的2-2.5倍；28%氨水的用量是主原料的1-1.1倍；四氢呋喃的用量是主原料的2-2.5倍；乙醇的用量是主原料的0.5-1倍。
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本发明的有益效果为：本发明以邻氟硝基苯为主要原料，经氯磺化反应后，得中间体4-氟-3-硝基苯磺酰氯；中间体经氨水低温胺化后，得目标产品。本工艺原料简单易得，操作简单方便，合成条件较温和，具有良好的社会和经济效益。
[0009]
具体实施方式：为了加深对本发明的理解，下面结合实施例对本发明的发明内容做详细的说明。
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实施例1第一步具体反应过程如下：在2l反应瓶中依次加入邻氟硝基苯423g、氯磺酸700g，加热至回流，并保温反应3h。将反应液降温至室温，缓慢加入2kg冰水中。搅拌析料1h，过滤，35-40℃烘干，得第一步中间体621g，收率86.4%，纯度98%。
[0011]
第二步具体反应过程如下：在5l反应瓶中依次加入乙酸乙酯2kg、第一步中间体480g，冰水浴降温至0℃。取28%氨水500g，缓慢滴加至反应液中，保温10℃以下。滴毕，保温反应2h。反应液中加入四氢呋喃2kg，搅拌10min.。分液，收集有机层。有机相在40-50℃减压浓缩，得粗
品。粗品用300g乙醇打浆，得产品386g，收率87.7%，纯度99%。
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实施例2第一步具体反应过程如下：在100l反应釜中依次加入邻氟硝基苯12.7kg、氯磺酸21kg，加热至回流，并保温反应6h。将反应液降温至室温，缓慢加入60kg冰水中。搅拌析料2h，过滤，35-40℃烘干，得第一步中间体18.81kg，收率87.2%，纯度98%。
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第二步具体反应过程如下：在100l反应釜中依次加入乙酸乙酯40kg、第一步中间体19.2kg，冰水浴降温至0℃。取28%氨水20kg，缓慢滴加至反应液中，保温10℃以下。滴毕，保温反应6h。反应液中加入四氢呋喃40kg，搅拌1h。分液，收集有机层。有机相在40-50℃减压浓缩，得粗品。粗品用12kg乙醇打浆，得产品15.12kg，收率85.9%，纯度99%。
[0014]
本发明方案所公开的技术手段不仅限于上述技术手段所公开的技术手段，还包括由以上技术特征等同替换所组成的技术方案。本发明的未尽事宜，属于本领域技术人员的公知常识。