利奈唑胺及其中间体的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种利奈唑胺及其中间体的的合成方法。
【背景技术】
[0002] 利奈唑胺(Linezolid)，化学名：[(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代- 5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺]，是第一个人工合成的用于临床的新型噁唑烷酮类抗菌药，用于 治疗革兰阳性(G+)球菌引起的感染，包括由MRSA引起的疑似或确诊院内获得性肺炎(HAP)、 社区获得性肺炎(CAP)复杂性皮肤或皮肤软组织感染(SSTI)以及耐万古霉素肠球菌(VER) 感染等疾病，另外，利奈唑胺的临床疗效优于或等同于常规抗菌药物，而且毒性很小，使用 安全简便。利奈唑胺的药物结构和作用机制独特，为细菌蛋白合成抑制剂，不影响肽基转移 酶活性，而是选择性结合于50S亚单位核糖体，即作用于翻译的起始阶段，干扰包括mRNA、 30S核糖体及起始因子2、3和fMettRNA等的70S起始复合物的形成，从而抑制细菌合成蛋白。 因此不易产生耐药性。该药已经在我国上市，具有比较良好的市场前景。
[0003] 利奈唑胺含有一个手性中心，其结构式为：
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[0005] 目前临床使用的是S-异构体，制备利奈唑胺S-异构体的方法已经有多种，根据所 使用的起始原料手性源的不同，可以分为以下几种路线：
[0006] US5688792报道以3,4-二氟硝基苯与吗啉为起始原料，中间体经与氯甲酸苄酯缩 合后，与(R)-缩水甘油丁酸酯反应，再依次经甲磺酰化、叠氮化反应、催化反应、乙酰化得到 利奈唑胺。合成路线如下：
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[0008] 该方法以（R)-缩水甘油丁酸酯为手性源构筑噁唑烷酮，原料成本较高，构筑噁唑 烷酮环的反应过程中使用了活性很高的丁基锂，不仅需要无水、无氧及超低温条件，而且环 合过程中容易使(R)-缩水甘油丁酸酯水解导致消旋，降低了产物的光学异构体的纯度。
[0009] W09737980报道了以3-氟-4-吗啉基苯胺经与氯甲酸苄酯缩合后，与（S)-3-氯-1， 2_丙二醇缩合构筑噁唑烷酮，得到醇羟基中间体经4-硝基苯磺酸酯保护后，与水杨醛和氨 水反应后，再经酸水解、乙酰化后得到利奈唑胺。合成路线如下：
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[0011]该方法所用（S)-3-氯-1，2-丙二醇也较贵。通过丁基锂与叔戊醇低温制备叔戊醇 锂与（3-氟-4-吗啉-4-基苯基）氨基甲酸苄酯和（S)-3-氯-1，2-丙二醇环合构筑噁唑烷酮 环，环合过程中同样使用了活性很高的丁基锂，容易使(S)-3-氯-1，2-丙二醇消旋，降低了 产物的光学异构体纯度。该工艺采用水杨醛保护氨基，后处理复杂，生成杂质较多，产品不 易纯化，不利于工业化生产。
[0012]文献（中国药物化学杂志，2005，15，89-93)报道了以3-氟-苯基异氰酸酯为起始原 料，与(R)_环氧氯丙烷环合得到氯代噁唑烷酮中间体，再经叠氮化、催化氢化和乙酰化后得 到溴苯中间体，最后与吗啉发生Ullmann反应得到利奈唑胺。合成路线如下：
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[0014] 该方法以(R)-环氧氯丙烷为手性源构筑噁唑烷酮，目前(R)-环氧氯丙烷手性纯度 不高，后续工序经过叠氮化、催化氢化和乙酰化等反应，进一步降低了成品光学异构体的纯 度，而且3-氟-苯基异氰酸酯活性较高，难以制备纯化;工艺中使用了易爆的叠氮化钠，不利 于安全生产。
[0015] 文献（Tetrahedron letters, 1999,40,4855-4856)报道了以D-甘露醇为手性源合 成噁唑烷酮类化合物的方法，合成路线如下所示：
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[0017]该方法以廉价易得的D-甘露醇引入手性源，在使用四醋酸铅氧化二醇化合物断裂 后，将所得的醛还原成醇，再经过甲磺酰保护后使用叠氮化钠取代，再还原、乙酰化制备利 奈唑胺。该方法步骤多，总收率只有15.5%，合成效率较低，且使用了易爆的叠氮化钠，不利 于安全生产。
[0018] 由此可见，通过(R)_环氧丙烷类化合物、（S)-3_氯-1，2_丙二醇类化合物或者手性 单糖类化合物来制备利奈唑胺均存在手性纯度不高、反应条件苛刻、后处理复杂等困难，不 适宜工业放大。
[0019] 而(R)-环氧丙烷类化合物、（S)-3_氯-1，2-丙二醇类化合物同样存在光学纯度不 高、反应条件苛刻、后处理复杂等困难，不适宜工业放大。文献Tetrahedron Letters， Vol37，No44，7937-7940，1996报道了（S)-3-氯-1，2-丙二醇的合成路线如下：
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[0021] 该方法以环氧氯丙烷为原料制备(S)-3_氯-1，2-丙二醇，所用催化剂(S，S)_1价格 较高，收率较低(76 % )且产物光学纯度不高(ee: 97 % )，不适宜工业放大。
[0022] 在有机合成路线设计中，人们总是希望采用手性催化合成的方法制备手性中心， 而手性配体和手性催化剂是手性催化合成领域的核心，事实上手性催化合成的每一次突破 性进展总是与新型手性配体及其催化剂的出现密切相关。2003年，美国哈佛大学Jacobsen 在美国《Science》杂志的视点栏目上发表论文，对2002年以前发展的为数众多的手性配体 及催化剂进行了评述，共归纳出八种类型的"优势手性配体和催化剂(Privileged chiral ligands and catalysts)"。例如：2001年诺贝尔奖获得者Noyori发展的BINAP系列手性催 化剂就是其中一例。BINAP与金属铑和钌形成的配合物已被证明是许多前手性烯烃和酮的 高效催化剂，其中，BINAP的钌-双膦/双胺催化剂成功地解决了简单芳基酮的高效、高选择 性氢化，催化剂的T0F高达60次/秒（即一个催化剂分子每秒可以催化转化60个底物分子）， TON高达230万（即一个催化剂分子总共可以催化转化230万个底物分子），是目前最高效的 手性催化剂体系。
【发明内容】
[0023] 本发明针对现有技术中利奈唑胺及其中间体光学纯度不足、起始原料不易得、合 成路线总收率低、大量使用易燃易爆和有毒化学试剂等不适合工业化生产的不足，提供一 种简便的合成高纯度利奈唑胺的合成方法，旨在克服以上利奈唑胺合成方法中存在的一些 不适合工业化生产的缺点。
[0024] 本发明的利奈唑胺的制备方法，包括以下步骤：
[0025] (1)4-氯乙酰乙酸酯化合物(I)在催化剂作用下合成绝对构型为(S)-4_氯-3-羟基 丁酸酯化合物（II);
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[0027] 其中，R选自C1-C6的烷基。
[0028] 步骤(1)使用的催化剂是手性手性钌金属催化剂，优选(R)_RuC12(BINAP)，催化剂 用量为底物质量的0.5~0.05%，优选0.1%。反应溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇，优选甲醇。 反应温度为95~98°C，反应中的氢气压力为8~10个大气压。
[0029] (2)(S)-4_氯-3-羟基丁酸酯化合物(II)与乙酰化试剂反应得到绝对构型为S的化 合物(III)
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[0031] 步骤(2)乙酰化试剂选自乙酰氯、乙酸酐等，优选乙酰氯。
[0032] (3)绝对构型为S的化合物（III)与3-氟-4-吗啉基苯胺（IV)在碱的作用下反应得 到绝对构型为S的化合物(V);
[0033]
[0034] 步骤（3)的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢化锂、氢化钠、氢化钾、氢氧化妈、碳酸 钠、碳酸钾、叔丁醇锂中的一种或多种。
[0035] (4)绝对构型为S的化合物(V)与氨水反应得到绝对构型为S的化合物(VI);
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[0037] (5)绝对构型为S的化合物(VI)在次氯酸钠与氢氧化钠的作用下反应得到绝对构 型为S的化合物(VII);
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[0039 ] (6)绝对构型为S的化合物(VII)反应得到绝对构型为S的化合物(VIII)
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[0041 ] (7)绝对构型为S的化合物(VIII)反应得到利奈唑胺
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[0043] 本发明以手性钌金属催化剂(R)_RuC12(BINAP)催化还原4-氯乙酰乙酸酯类化合 物，可以高对映选择性、高转化率的生成利奈唑胺关键中间体(S)-4-氯-3-羟基丁酸酯化合 物，从而进一步合成利奈唑胺。
[0044] 本方法与其他现有方法相比，原料便宜易得，使用了高选择性催化剂(R)-RuC12 (BINAP)大大缩短了反应时间，提高了收率，所得利奈唑胺