从依折麦布生产废液中回收(s)-(+)-4-苯基-2-噁唑烷酮的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种从依折麦布生产废液中回收（s)-( + )-4-苯基-2-噁唑烷酮的方 法，属于医药技术领域。
【背景技术】
[0002] 依折麦布是一种用于治疗高血压的化学药物，由默沙东公司（在美国和加拿大被 称为默克)研发、生产。依折麦布是第一个也是唯一个批准用于临床的选择性胆固醇吸收抑 制剂，19 8 7年他汀诞生以来的第一种全新机制的降胆固醇药物。依折麦布能选择性抑制小 肠胆固醇转运蛋白，有效减少肠道内胆固醇吸收，降低血浆胆固醇水平以及肝脏胆固醇储 量。依折麦布是他汀治疗的理想伴侣，与他汀剂量加倍或换用更强效的他汀相比，可提供更 佳的LDL-C治疗达标率，且安全性和耐受性良好。
[0003] 原研公司制备专利CN99814140.2报道了一种依折麦布的制备方法，该路线以 (43)-3-[(53)-5-(4-氟苯基）-5-羟基-1-氧代戊基]-4-苯基-2-嗯唑烷酮(化合物1)和4_ {[(4-氟苯基)亚胺基]甲基}苯酚(化合物2)为原材料，首先用TMS对羟基进行保护，然后在 四氯化钛和N，0-双三甲硅基乙酰胺(BSA)的作用下发生曼尼希反应制备依折麦布中间体 (化合物3)，然后再成环制备依折麦布。专利CN101423515、CN101346349、CN101423511、 TO2010113182分别报道了采用乙二硫醇、乙二醇、丙二醇、肟等对(4S)-3-[(5S)-5-(4-氟苯 基)-5-羟基-1-氧代戊基]-4-苯基-2-嗯唑烷酮中的羰基进行保护，合成四元环内酰胺再脱 保护的方式制备依折麦布，其合成路线如下。
[0004]
[0005] 在上述制备依折麦布的过程中，都会生成副产物(s)-( + )-4_苯基-2-噁唑烷酮。在 实际生产中，离心分离依折麦布粗品后，（s)-( + )_4-苯基-2-噁唑烷酮留在废液中与其他物 质成为混合废液，没有进行分离纯化和回收综合利用，不仅对环境造成了污染，而且造成了 一定的资源浪费。
[0006] (8)-( + )-4-苯基-2-11勸坐烧酮，英文名称：（3)-( + )-4-?1161171-2-(?&2〇11(1;[110116， 分子式：C9H9N0 2分子量：163 · 17，CAS号：99395-88-7。熔点：129-132°C，旋光率（[a]20/D): + 49±2°(c = 2%in chloroform stab.with amylenes)。^)-^)-.-苯基H惡P坐烧酮作为 医药中间体，可用于不对称手性合成；用于不对称选择性合成β-内酰胺的手性助剂，作为可 回收衍生剂；用于通过脲基甲酸酯分离伯胺的色谱分析中；在温和条件下作为易于回收的 多功能不对称合成助剂。因此，（s)-( + )_4-苯基-2-噁唑烷酮的回收利用具有重要的意义。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的在于提供一种从依折麦布生产废液中回收(s)-( + )-4_苯基-2-噁唑 烷酮的方法，其工艺稳定、反应条件易于控制、对环境无污染、成本低、回收率高、易于工业 化。
[0008] 本发明所述的技术方案是：一种从依折麦布生产废液中回收(s)-( + )_4-苯基-2-噁唑烷酮的方法，其特征是，包括以下步骤：
[0009] (1)向依折麦布生产废液中加入活性炭，脱色、压滤，再对滤液进行减压回收溶剂， 然后向减压回收溶剂后的溶液中加入甲基叔丁基醚提取，减压蒸馏后得到（s)-( + )_4-苯 基-2-B,惡唑烧酮粗品；
[0010] (2)将步骤（1)所得(s)-( + )-4-苯基-2-噁唑烷酮粗品加入无水乙醇升温至30~60 °C溶解、压滤，然后降温至-10~0°C结晶;然后经离心和真空干燥制得纯度2 99.0%的（S)-(+)-4-苯基-2-噁唑烷酮。
[0011] 步骤(1)中，所述的依折麦布生产废液为制备依折麦布粗品工序的离心废液，依折 麦布生产废液中（s)-( + )-4-苯基-2-噁唑烷酮的质量百分含量为15~20%。
[0012] 步骤（1)中，所述（s)-( + )-4-苯基-2-噁唑烷酮与活性炭的质量比为1:0.02~ 0.05,脱色温度为40~70°C，优选50~60°C，脱色时间为20~40min，优选30min。
[0013]步骤⑴中，压滤温度为40~70°C，压滤压力为0.1~0.3MPa;减压时的真空度在 0 · 05 ~0 · 06Mpa，温度为50 ~60°C。
[0014] 步骤（1)中，萃取次数为3次，萃取搅拌时间为10~30min，萃取静置时间为10~ 30min〇
[0015] 步骤(1)中，所述减压蒸馏真空度为0.07~0. lOMpa，温度为50~60°C。
[0016] 步骤(2)中，（s)-( + )-4-苯基-2-噁唑烷酮粗品与无水乙醇质量比为1:2~5,优选 1:3 ~4〇
[0017] 步骤(2)中，优选溶解温度为40~50°C，溶解时间为20~40min;压滤温度优选40~ 50°C，压滤的压力为0 · 1~0 · 3Mpa;结晶时间为5~6h。
[0018] 步骤(2)中，离心时转速为1000~3000r/min，离心时间为20~40min，优选30min。
[0019] 步骤(2)中，真空干燥的真空度为0.05~0.08MPa，干燥温度为30~60°C，优选40~ 50°C;干燥时间为3~5h。
[0020] 与现有技术相比，本发明具有以下有益效果:本发明操作简单，工艺条件温和，易 于控制，所得产品纯度高(HPLC含量为99.0 %以上），收率高(93.2 %以上），彻底的解决了依 折麦布生产废液中（s) -( + ) -4-苯基-2-噁唑烷酮对环境的污染问题，同时降低废液的C0D， 减少了三废，实现了循环经济，降低了生产成本，工艺稳定，适合工业化生产。
【具体实施方式】
[0021] 下面结合实施例对本发明作进一步的说明，但并不限制本发明的实施。所用原料 均为市售产品。
[0022] 实施例1:
[0023] (1)向2000L反应釜中加入1200kg含20%(s)-( + )-4-苯基-2-噁唑烷酮的依折麦布 生产废液，开启搅拌，加入4.81^活性炭，升温至50°〇搅拌脱色301^11，压滤(温度为50°〇，压 力为0.2±0.1 MPa)，滤液减压浓缩(0.05~0.06Mpa，温度为55±5°C)回收溶剂后，将浓缩液 用甲基叔丁基醚提取3次，每次甲基叔丁基醚用量为240kg，减压蒸馏得237.5kg(s)-( + )-4-苯基-2-噁唑烷酮粗品，收率为98.96% ;
[0024] (2)搅拌下向含有237.5kg(s)-( + )-4-苯基-2-噁唑烷酮粗品的2000L反应釜加入 720kg无水乙醇升温至50°C，搅拌溶解30min，澄清后压滤转入精制反应釜中（温度为50°C， 压力为0.2±0.1 MPa)，滤液降温搅拌析晶，于-5°C保温结晶5h，放料离心，用无水乙醇洗涤， 甩干后出料，于真空度0.05~0.08MPa、温度45°C下，干燥4小时，制得(s)-( + )-4-苯基-2-噁 唑烷酮精品227.3kg，收率为95.71 %，HPLC含量为99.42%，产品质量符合质量标准。
[0025] 实施例2
[0026] (1)向2000L反应釜中加入1300kg含18.5%(s)-( + )-4-苯基-2-噁唑烷酮的依折麦 布生产废液，开启搅拌，加入5kg活性炭，