专利名称：2-苯基-4-环丙基-嘧啶衍生物的制作方法
2-苯基-4-环丙基-嘧啶衍生物
技术领域：
本发明是关于某些2-苯基-4-环丙基-嘧啶衍生物及其作为P2Y12受体拮抗剂在 治疗及/或预防与血小板凝聚相关的周边血管、内脏血管、肝脏血管及肾脏血管、心血管及 脑血管疾病或病症(包括人类及其它哺乳动物血栓症)中的用途。
背景技术：
止血是指维持血管系统中血液的流动性与藉由快速形成固态血块来防止血管损 伤之后过度失血的自然平衡。血管损伤后，立即出现血管收缩及血小板黏结，随后血小板凝 聚，从而激活凝血级联反应且最后亦激活纤维蛋白溶解系统。止血异常可引起过度出血或 血栓症，该两种情况均危及生命。在过去的几年里，已根据不同的作用机制研制出一系列抗血小板剂。在抗血小板 疗法中使用最广泛的试剂是阿斯匹林(aspirin)，其不可逆地抑制环氧合酶-1且由此影响 血栓烷(thromboxane)途径。尽管使用阿斯匹林进行治疗并非最有效，但对照新颖治疗剂 进行比较及评定，其仍为标准疗法。诸如磷酸二酯酶抑制剂双嘧达莫(dipyridamole)及西洛他唑(cilostazol)、以 及维生素K拮抗剂(华法林(warfarin))等其它药物虽已投放市场，但其不能展示该等药 物所有期望特征。三种阻止血小板凝聚的静脉内适用的有效GPIIb/IIIa受体拮抗剂(阿 昔单抗(abciximab)、依替巴肽(印tifibatide)、及替罗非班(tirofiban))均可在市面上 购得。此外，一些口服活性GPIIb/IIIa拮抗剂(例如西拉非班(sibrafiban)、珍米洛非班 (xemilofiban)或奥波非班(orbofiban))至今尚未在临床研究中取得成功。腺苷5 ‘ - 二磷酸(ADP)因干扰两种血小板ADP受体P2Yi及P2Y12而是血小板活 化及凝聚中的关键调节剂。已鉴定出血小板ADP受体的拮抗剂且其展示出抑制血小板凝聚及抗血栓形成活 性。迄今为止，所知最有效拮抗剂是噻吩并吡啶类(噻氯匹定(ticlopidine)、氯吡格雷 (clopidogrel)及CS-747)，在临床上已将其用作抗血栓形成剂。该等药物已展示可经由其 活性代谢物不可逆地阻断ADP受体亚型P2Y12。诸如AR-C69931MX (坎格雷洛(Cangrelor))或 AZD 6140 等一些 P2Y12 拮抗剂已达 到III期临床研究。该等抑制剂为选择性血小板ADP受体拮抗剂，其可抑制ADP依赖性血 小板凝聚且在活体内有效。在WO 02/098856及WO 2004/052366中已阐述将哌嗪基-羰基甲基氨基羰基_萘 基衍生物或哌嗪基_羰基甲基氨基羰基_喹啉基衍生物作为ADP受体拮抗剂。WO 2006/114774阐述了将2-苯基_4-(羰基甲基氨基羰基)_嘧啶衍生物作为 VTi12受体拮抗剂。
发明内容本发明者现已发现，与本领域的技术人员先前所熟知所有均在分子的哌嗪基团的一个氮原子上具有一个乙氧基羰基取代的相应衍生物相比，本发明的2-苯基-4-环丙 基_嘧啶衍生物出人意料地展示出显著改良的生物性质。本发明的各种实施例将于下文中给出i)本发明首先是关于式I的化合物
权利要求
1. 一种式1的化合物
2.根据权利要求1所述的式I化合物，其亦为式Ira的化合物
3.根据权利要求1或2所述的式I化合物，其中R1代表被氟任选取代一次的苯基； 或所述化合物的盐。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的式I化合物，其中R2代表氢； 或所述化合物的盐。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的式I化合物，其中R2代表羟甲基或烷氧基甲 或所述化合物的盐。
6.根据权利要求5所述的式I化合物，其中R2代表羟甲基； 或所述化合物的盐。
7.根据权利要求5所述的式I化合物，其中R2代表烷氧基甲基； 或所述化合物的盐。
8.根据权利要求1的所述式I化合物，其选自4-{(S)-4-羧基-2-[(6-环丙基-2-苯基-嘧啶-4-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌 嗪-1-甲酸丁酯；4-(⑶-4-羧基-2- {[6-(反-2-甲氧基甲基-环丙基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨 基} - 丁酰基)-哌嗪-ι-甲酸丁酯；4_ ((S) -4-羧基-2- {[6- ((1S，2S) -2-甲氧基甲基-环丙基)-2-苯基-嘧啶-4-羰 基]-氨基} - 丁酰基)-哌嗪-ι-甲酸丁酯；4- ((S) -4-羧基-2- {[6- ((1S，2S) -2-羟甲基-环丙基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨 基} - 丁酰基)-哌嗪-ι-甲酸丁酯；4-((幻-4-羧基-2-{[2-(4-氟-苯基)-6-((15，2幻-2-甲氧基甲基-环丙基)_嘧 啶-4-羰基]-氨基} _ 丁酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯；4-(⑶-4-羧基-2- {[6-(顺-2-甲氧基甲基-环丙基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨 基} - 丁酰基)-哌嗪-ι-甲酸丁酯； 或所述化合物的盐。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的式I化合物或其医药上可接受的盐用作药剂。
10.一种医药组合物，其含有至少一种根据权利要求1至8中任一项所述的式I化合物 或其医药上可接受的盐及一或多种医药上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
11.一种根据权利要求1至8中任一项所述的式I化合物或其医药上可接受的盐用于 制造治疗闭塞性血管病的药剂的用途。
12.根据权利要求1至8中任一项所述的式I化合物或其医药上可接受的盐用于治疗 闭塞性血管病。
全文摘要
本发明是关于2-苯基-4-环丙基-嘧啶衍生物，及其作为P2Y12受体拮抗剂在治疗及/或预防与血小板凝聚有关的周边血管、内脏血管、肝脏血管及肾脏血管、心血管及脑血管的疾病或病症(包括人类及其它哺乳动物血栓症)的用途。
文档编号C07D403/12GK101998953SQ200980112591
公开日2011年3月30日 申请日期2009年4月9日 优先权日2008年4月11日
发明者以马利·迈耶, 伊娃·卡罗夫 申请人:埃科特莱茵药品有限公司