一种来那度胺中间体的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及化学药物的合成领域，具体地，涉及一种3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二 氢-2H-异氮杂茚-2-基)哌啶-2,6-二酮(来那度胺）的重要中间体2-溴甲基-3-硝基苯甲酸 甲酯(式I化合物）的制备工艺。
【背景技术】
[0002] 多发性骨髓瘤(Multiplemgel〇ma，MM)是一种难治愈的恶性B细胞疾病，患者的骨 髓恶性细胞不断增生导致正常细胞无法发挥作用。骨髓增生异常 (myelodysplasticsyndrome，MDS)是克隆性造血肿瘤，当骨髓中的血细胞始终处于不成熟 阶段而不能履行其必要功能时，骨髓增生异常综合征就会发生，骨髓中充满了这些不成熟 细胞，抑制了正常细胞的发展。MM和MDS的化疗始于20世纪60年代，此后30年中，马法兰联合 泼尼松一直是此类疾病的标准治疗方案，1996年才有研究证实大剂量化疗加干细胞移植确 实可为患者带来益处，但是此类疾病的复发率高，而且可使用的补救治疗很少。随着对疾病 机制认识的深入，一些新药如沙利度胺(Thalidomide)和来那度胺陆续被批准用于治疗MM 和MDS，使得该类疾病的治疗发生了划时代的变化。
[0003] 来那度胺，化学名称为3_(4_氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异氣杂讳_2_基)哌啶-2， 6_二酮，结构式
所示，是由美国Celgene公司研发的新型 免疫调节剂，于2006年1月获美国FDA批准上市，商品名Revl imid，临床主要用于治疗5q缺失 (第5对染色体长臂的间隙基因缺失）的骨髓增生异常综合征(MDS)亚型及多发性骨髓瘤。
[0004] 其中，式I化合物
是合成来那度胺的重要中间体。合成式(I)化 合物时，Woon ECY等采用的是溴素(Β?)，具有强氧化性和腐烛性;US.2006016085中Muller GW等以剧毒的四氯化碳(CC14)为溶剂;Jagtap PG等选择了具有麻醉性的二氯甲烷(CH2C12) 做溶剂，CC14和CH 2C12这两种溶剂均为剧毒溶剂，对环境影响很大，环境无害化处理很困难， 且实验者的劳保防护也比较困难，并且反应时间较长，一般要24小时以上。
[0005] 因此，本领域迫切需要研发出一种反应时间短、产率高、纯度高、环境友好的合成 式I化合物的工艺。
【发明内容】
[0006] 本发明涉及一种来那度胺中间体的制备方法，具体涉及2-溴甲基-3-硝基苯甲酸 甲酯（I)的制备方法。
[0007] 本发明第一方面，提供一种式I化合物的制备方法，包括步骤：
[0008] (i)在催化剂存在下，将式II化合物与甲醇反应，制得式III化合物；
[0010] (ii)在惰性溶剂中，在自由基引发剂存在下，式III化合物与溴化试剂反应，制得 式I化合物
[0012] 在另一优选例中，所述步骤（i)中，所述催化剂选自下组:对甲苯磺酸、氯化亚砜、 或其组合。
[0013] 在另一优选例中，所述步骤(i)中，所述催化剂为氯化亚砜。
[0014] 在另一优选例中，所述步骤（i)中，氯化亚砜:式II化合物摩尔比为0.1-10 :0.1-10，较佳地为1:1-3，更佳地为1:1.5-2.5。
[0015] 在另一优选例中，所述步骤⑴中，式II化合物：甲醇摩尔比为〇. 1-10: 〇. H00，较 佳地为1-8:1-80。
[0016] 在另一优选例中，所述步骤(i)中，甲醇既为反应试剂也是反应溶剂。
[0017] 在另一优选例中，所述步骤（ii)中，所述自由基引发剂选自下组:偶氮二异庚腈、 偶氮二异丁腈、或其组合。
[0018] 在另一优选例中，所述步骤(ii)中，所述惰性溶剂选自下组:二氧六环、C2H4C12、或 其组合。
[0019] 在另一优选例中，所述步骤(ii)中，所述溴化试剂为N-溴乙酰胺、N-溴代丁二酰亚 胺(NBS)、或其组合。
[0020] 在另一优选例中，所述步骤(ii)中，所述式III化合物与所述自由基引发剂的摩尔 比为 0.1-10:0.1-10，较佳地为1:0.1-0.2。
[0021] 在另一优选例中，所述步骤(ii)中，所述式III化合物与所述溴化试剂的摩尔比为 0.1-10:0.1-10，较佳地为1:1-3，更佳地为1:1.5-2.0。
[0022]在另一优选例中，所述的步骤（i)中，所述的反应温度为40_150°C，较佳地为50-l〇〇°C，更佳地为 50-80°C。
[0023]在另一优选例中，所述的步骤（i)中，所述的反应时间为0.1 -1 Oh，较佳地为1 _8h， 更佳地为2-6h。
[0024] 在另一优选例中，所述的步骤（ii)中，所述的反应温度为为40-150°C，较佳地为 50-120°C，更佳地为 50-100°C。
[0025] 在另一优选例中，所述的步骤（ii)中，所述的反应时间为为0. l-10h，较佳地为1-8h，更佳地为2-6h。
[0026] 在另一优选例中，所述步骤(ii)还包括以下步骤：
[0027] (i i-Ι)洗涤制得的式I化合物，所述洗涤剂选自下组:亚硫酸钠溶液、纯水、2.5 % 碱溶液、纯水、或其组合；
[0028] (ii-2)将步骤（ii-Ι)所得粗产物进行一次或多次重结晶，所述重结晶溶剂为乙 醚/甲醇，异丙醚/甲醇，乙酸乙酯/乙醇、或其组合，较佳地为乙酸乙酯/乙醇。
[0029] 在另一优选例中，所述步骤（i i-2)中，乙酸乙酯与乙醇体积比为0.1 -10 :0.1 -10， 较佳地为1:2-8。
[0030] 应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例）中具 体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在 此不再一一累述。
【具体实施方式】
[0031] 本发明人通过广泛而深入的研究，首次意外地发现了一种新的2-溴甲基-3-硝基 苯甲酸甲酯（I)的制备方法。在此基础上完成了本发明。
[0032] 术语说明
[0033]除非另外定义，否则本文中所用的全部技术与科学术语均具有如本发明所属领域 的普通技术人员通常理解的相同含义。
[0034]如本文所用，在提到具体列举的数值中使用时，术语"约"意指该值可以从列举的 值变动不多于1 %。例如，如本文所用，表述"约1 〇〇"包括99和101和之间的全部值（例如， 99.1、99.2、99.3、99.4等）。
[0035]如本文所用，术语"含有"或"包括(包含)"可以是开放式、半封闭式和封闭式的。换 言之，所述术语也包括"基本上由…构成"、或"由…构成"。
[0036] 来那度胺
[0037] 化学名称为3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异氮杂茚-2-基)哌啶-2，6-二酮，结
[0038]来那度胺可通过激活T细胞，产生白介素-2(IL_2)，增强NK细胞的免疫活性，发挥 免疫调节作用；可引起骨髓瘤细胞的凋亡，抑制由细胞因子和骨髓基质细胞介导的肿瘤细 胞抗药性的产生，具有抗血管生成作用。来那度胺是沙利度胺的新一代衍生物，其化学性质 比沙利度胺更稳定，具有更强的血管生成抑制、免疫调节、诱导细胞凋亡和直接的杀肿瘤活 性等作用，而且几乎无神经毒性和致畸性，相对于沙利度胺临床应用更安全，不良反应更 小，目前该药物已经获得治疗MM和MDS的罕见病药物地位。
[0039]在已发表的来那度胺合成路线中，以式I化合物和3-氨基-2,6_哌啶二酮，以及式I 化合物和L-谷氨酰胺甲酯为中间体的合成路线，因其合成步骤简短、成本低廉、制备方法简 单、反应条件温和、制备过程所用溶剂也易于环保处理、各步反应分离提纯简单，适合于大 规模生产。
[0040]制备方法
[0041 ]本发明的工艺条件合理，操作简单，反应收率高，选用试剂环境友好，适合工业化 生产，具有较大的实施价值和社会经济效益。
[0042]本发明的制备方法，包括步骤：
[0043] (i)在催化剂存在下，将式II化合物与甲醇反应，制得式III化合物；
[0045] (ii)在惰性溶剂中，在自由基引发剂存在下，式III化合物与溴化试剂反应，制得 式I化合物
[0047]在另一优选例中，式II化合物悬浮于甲醇中，搅拌下滴加氯化亚砜，滴加完毕后加 热回流2h。将所得反应物倾倒入水中，搅拌，析出类白色固体。过滤，滤饼以水洗涤后减压干 燥得2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯（III)。
[0049] 在另一优选例中，在三口烧