单磷酸阿糖腺苷的合成方法及应用与流程

文档序号:26050291发布日期:2021-07-27 15:25阅读:来源:国知局

技术特征:

1.一种单磷酸阿糖腺苷的合成方法,其特征在于:所述合成方法包括以下步骤:

1)取5-碘-2-((磷羧基氧代)甲基)-4-(甲苯磺酰氧代)四氢呋喃-3-基乙酸酯(2)与叔-丁基(8-羟基-9h-嘌呤-6-基)氨基甲酸酯(3)混于有机溶剂a中,加入碱和钯催化剂进行缩合反应,经过滤浓缩后,得到化合物(4)粗品;

2)取化合物(4)粗品溶于四氢呋喃,再加入碱性溶剂进行环氧化反应,反应结束后,进行纯化处理i,得到化合物(5)粗品;

3)取化合物(5)粗品与硫氢化物在有机溶剂b中混合,进行开环反应,反应结束后,进行纯化处理ii,得到化合物(6)粗品;

4)取化合物(6)粗品溶于低级醇,加入雷尼镍进行脱硫反应,即得单磷酸阿糖腺苷(1),其总反应式为:

2.根据权利要求1所述的单磷酸阿糖腺苷的合成方法,其特征在于:所述有机溶剂a为四氢呋喃、甲苯、n,n-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜;所述碱为碳酸盐或有机碱;所述碳酸盐为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸铯;所述有机碱为三乙胺或n,n-二异丙基乙胺;所述钯催化剂为四三苯基膦钯或[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯。

3.根据权利要求1所述的单磷酸阿糖腺苷的合成方法,其特征在于:所述缩合反应的反应温度为60~150℃、反应时间为2~10h。

4.根据权利要求1~3中任意一项所述的单磷酸阿糖腺苷的合成方法,其特征在于:所述碱性溶剂为氨水或浓度为40%的氢氧化钠溶液;所述环氧化反应的反应温度为90~120℃、反应时间为8~12h。

5.根据权利要求1~3中任意一项所述的单磷酸阿糖腺苷的合成方法,其特征在于:所述纯化处理i为用1n的盐酸调节ph至中性,再加入乙酸乙酯萃取,保留并浓缩有机相,直至再无溶剂蒸出,即得化合物(5)粗品。

6.根据权利要求1~3中任意一项所述的单磷酸阿糖腺苷的合成方法,其特征在于:所述硫氢化物为硫氰化钾、硫氢化钠和硫氢酸中的至少一种;所述有机溶剂b为四氢呋喃、二氯甲烷或三氯甲烷。

7.根据权利要求1~3中任意一项所述的单磷酸阿糖腺苷的合成方法,其特征在于:所述开环反应的反应温度为40~70℃、反应时间为5~8h;所述纯化处理ii为加入二氯甲烷萃取,并加入与反应物总量的重量比为1~1.5:1的硅胶,浓缩,进行柱层析,洗脱剂为体积比为13~19:1的石油醚:二氯甲烷,收集并浓缩洗脱剂,即得化合物(6)粗品。

8.根据权利要求1~3中任意一项所述的单磷酸阿糖腺苷的合成方法,其特征在于:所述低级醇为甲醇或乙醇;所述脱硫反应的反应温度为50~90℃、反应时间为2~5h。

9.根据权利要求1~8中任意一项所述的单磷酸阿糖腺苷的合成方法的一种应用,其特征在于:所述单磷酸阿糖腺苷的合成方法用于合成单磷酸阿糖腺苷;所得单磷酸阿糖腺苷用于制备注射用单磷酸阿糖腺苷。


技术总结
本发明属于药物合成领域,公开了一种单磷酸阿糖腺苷的合成方法及应用,所述合成方法是由5‑碘‑2‑((磷羧基氧代)甲基)‑4‑(甲苯磺酰氧代)四氢呋喃‑3‑基乙酸酯与叔‑丁基(8‑羟基‑9H‑嘌呤‑6‑基)氨基甲酸酯经过缩合、环氧化、开环和脱硫反应合成单磷酸阿糖腺苷。本发明所提供的单磷酸阿糖腺苷的合成方法进一步简化了工业生产步骤,提高了总的反应收率,减少了工业生产成本。本发明适用于合成单磷酸阿糖腺苷,所合成的单磷酸阿糖腺苷用于制备注射用单磷酸阿糖腺苷。

技术研发人员:韩林;黄月娜;王小芳
受保护的技术使用者:海南锦瑞制药有限公司
技术研发日:2021.04.28
技术公布日:2021.07.27
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