劳拉替尼新晶型及其制备方法与流程

1.本发明涉及一种药物及其制备方法，尤其涉及劳拉替尼新晶型及其制备方法。


背景技术：

2.劳拉替尼，英文名：lorlatinib，该药物是美国辉瑞(pfizer)公司通过对克唑替尼(crizotinib)改造的alk抑制剂，2014年进入临床试验，用于肺癌的治疗，主要针对第一代alk抑制剂克唑替尼耐药和第二代alk抑制剂色瑞替尼(ceritinib)和艾乐替尼(alectinib)耐药的非小细胞肺癌患者，其化学式如下所示：
[0003][0004]
中国专利cn107849060a公开了一种劳拉替尼游离碱的结晶形式，其中公开了(10r)-7-氨基-12-氟-2,10,16-三甲基-15-氧代-10,15,16,17-四氢-2h-8,4-(次甲基桥)吡唑并[4,3-h][2,5,11]苯并氧杂二氮杂十四熳环-3-甲腈(劳拉替尼(lorlatinib))游离碱的新结晶形式(form 7)，其具有包含在选自以下的2θ值处的两个或更多个峰的粉末x射线衍射(pxrd)图：9.6、10.1、14.3、16.2和17.3
°
2θ
±
0.2
°
2θ。但是其公开的实施例1中可知该化合物晶型form 7的制备复杂，期间经历由乙酸溶剂化物到甲醇溶剂化物，再到目标晶型，期间在制备得到甲醇溶剂化物过程中出现严重沾壁现象，并且要手动将其刮下，该操作不利于工业生产。且由于实验步骤的增加，影响产品收率。实施例2为酸碱中和反应，该步骤会有盐生成，即使反应最后用正庚烷打洗，也有残渣超标的风险。可知form 7存在不易制备，质量不可控的风险。
[0005]
中国专利cn111201235a公开了一种劳拉替尼游离碱水合物的结晶形式，其中公开了(10r)-7-氨基-12-氟-2,10,16-三甲基-15-氧代-10,15,16,17-四氢-2h-8,4-(亚甲桥)吡唑并[4,3-h][2,5,11]苯并氧杂二氮杂环十四炔-3-甲腈(劳拉替尼)游离碱水合物的结晶形式(form24)，其具有包含在以下2θ值处的峰的粉末x射线衍射(pxrd)图：8.8、17.6及18.8
°
2θ
±
0.2
°
2θ。但是其公开的实施例1中可知乙酸异丙酯溶剂合物是通过晶型form 7打浆实验得到，该固-固转变过程存在转晶不完全的风险。form 24通过乙酸异丙酯溶剂合物在甲苯溶剂中浆化得到，浆化温度80℃，浆化时间72h，存在溶液稳定性问题，容易导致产品纯度低的风险。
[0006]
中国专利cn110483551a公开了一种(10r)-7-氨基-12-氟-2,10,16-三甲基-15-氧代-10,15,16,17-四氢-2h-8,4-(次甲基桥)吡唑并[4,3-h][2,5,11]苯并氧杂二氮杂十四熳环-3-甲腈(劳拉替尼)游离碱的晶体，该晶体使用cu-ka射线进行测定的x-射线粉末衍射图谱中，至少包含以下特征峰：衍射角2θ值为7.85
±
0.2
°
、12.21
±
0.2
°
、17.16
±
0.2
°
、17.92
±
0.2
°
、20.59
±
0.2
°
和23.44
±
0.2
°
，但是其公开的实施例1中得到的晶型，经过tga表征其失重为一分子的1.4-二氧六环的重量，因此推测为溶剂化物，不具备成药性。


技术实现要素：

[0007]
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中劳拉替尼晶型的缺陷，而提供了一种劳拉替尼晶型及其制备方法。本发明的劳拉替尼晶型具有稳定性好、溶解度高、流动性好、制备简单，适合工业化生产以及制剂生产，具有较好的成药前景。
[0008]
本发明通过以下技术方案解决上述技术问题：
[0009]
一种劳拉替尼晶型lx-1，其化学式如式(ι)所示：
[0010][0011]
该晶型以2θ角度表示的x-射线粉末衍射图在8.4
±
0.2
°
、9.9
±
0.2
°
、16.0
±
0.2
°
、20.0
±
0.2
°
、20.9
±
0.2
°
、21.8
±
0.2
°
处有衍射峰。
[0012]
所述的无水晶型lx-1，其以2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，还在如下一个或多个2θ角度处有衍射峰：6.1
±
0.2
°
、7.3
±
0.2
°
、8.4
±
0.2
°
、9.9
±
0.2
°
、12.0
±
0.2
°
、14.9
±
0.2
°
、16.0
±
0.2
°
、17.2
±
0.2
°
、18.2
±
0.2
°
、19.4
±
0.2
°
、20.0
±
0.2
°
、20.9
±
0.2
°
、21.8
±
0.2
°
、22.8
±
0.2
°
和25.8
±
0.2
°
处有衍射峰，差示扫描热图在205
±
5℃处具有吸热峰。
[0013]
以2θ角表示的x-射线粉末衍射图的峰高相对强度如下所示：
[0014]
编号2θ角相对强度编号2θ角相对强度16.1
°
20.6％918.2
°
46.3％27.3
°
52.6％1019.4
°
27.6％38.4
°
82.4％1120.0
°
82.4％49.9
°
97.3％1220.9
°
100.0％512.0
°
53.4％1321.8
°
59.8％614.9
°
37.3％1422.8
°
70.9％716.0
°
58.2％1525.8
°
25.8％817.2
°
49.8％
ꢀꢀꢀ
[0015]
劳拉替尼晶型lx-1具有说明书附图1所示的x射线粉末衍射图谱，和/或，具有说明书附图2所示的差示扫描量热曲线，和/或，具有说明书附图3所示的1h-nmr谱图。
[0016]
劳拉替尼晶型lx-1采用以下方法制备得到：将劳拉替尼form 24或者无定形劳拉替尼室温溶解于二甲基亚砜中，浓度为200mg/ml-300mg/ml，缓慢滴加反溶剂，dmso与反溶剂体积比控制为1:5，得到的固体粉末放于40℃持续抽真空1h后转为60℃烘料4h，得到无水晶型lx-1；
[0017]
所述反溶剂选自异丙醚、正庚烷、环己烷或甲基叔丁基醚中的一种或几种，
[0018]
作为优选的实施方式，所述反溶剂采用甲基叔丁基醚，通过选择甲基叔丁基醚作为反溶剂，降低二甲基亚砜的活度，使过饱和度缓慢释放得到大粒度晶习，其流动性较form 7和form 24好，使用甲基叔丁基醚与二甲基亚砜互溶，易带走残余二甲基亚砜，并且甲基叔丁基醚易挥发，为三类溶剂，具有溶残容易控制在限度范围内的优势。
[0019]
劳拉替尼晶型lx-1还能够采用以下方法制备得到：将劳拉替尼form 24或者无定形劳拉替尼升温至40-60℃溶解于二甲基亚砜中，浓度为250mg/ml-330mg/ml，缓慢滴加反溶剂，dmso与反溶剂体积比控制为1:5，得到的固体粉末放于40℃持续抽真空1h后转为60℃烘料4h，得到无水晶型lx-1；
[0020]
所述反溶剂选自异丙醚、正庚烷、环己烷或甲基叔丁基醚中的一种或几种。
[0021]
作为优选的实施方式，所述反溶剂采用甲基叔丁基醚，选择甲基叔丁基醚作为反溶剂，通过降低二甲基乙酰胺的活度，使过饱和度缓慢释放得到大粒度晶型，其流动性较form 7和form 24好，使用甲基叔丁基醚与二甲基乙酰胺互溶，易带走残余二甲基乙酰胺。并且甲基叔丁基醚易挥发，为三类溶剂，具有溶残容易控制在限度范围内的优势。
[0022]
劳拉替尼晶型lx-2，其以2θ角度表示的x-射线粉末衍射图在5.3
±
0.2
°
、9.2
±
0.2
°
、10.5
±
0.2
°
、15.6
±
0.2
°
、18.7
±
0.2
°
和26.3
±
0.2
°
处有衍射峰。
[0023]
以2θ角表示的x-射线粉末衍射图的峰高相对强度如下所示：
[0024]
编号2θ角相对强度15.3
°
100％29.2
°
2.5％310.5
°
11.7％415.6
°
1.7％518.7
°
5.7％626.3
°
7.5％
[0025]
劳拉替尼晶型lx-2具有说明书附图4所示的x射线粉末衍射图谱。
[0026]
劳拉替尼晶型lx-2的制备方法：将劳拉替尼form 24在室温下溶解于n,n-二甲基乙酰胺中，其浓度为200mg/ml，室温快速挥发后所得固体粉末为劳拉替尼晶型lx-2，
[0027]
劳拉替尼晶型lx-3，其以2θ角度表示的x-射线粉末衍射图在9.5
±
0.2
°
、10.0
±
0.2
°
、12.1
±
0.2
°
、18.8
±
0.2
°
、21.0
±
0.2
°
、23.1
±
0.2
°
和24.3
±
0.2
°
处有衍射峰。
[0028]
以2θ角表示的x-射线粉末衍射图的峰高相对强度如下所示：
[0029]
编号2θ角相对强度19.5
°
31.0％210.0
°
71.3％
312.1
°
20.4％418.8
°
50.6％521.0
°
28.2％623.1
°
100％724.3
°
11.6％
[0030]
劳拉替尼晶型lx-3具有说明书附图5所示的x射线粉末衍射图谱。
[0031]
劳拉替尼晶型lx-3的制备方法：将劳拉替尼form 24在60℃下溶解于甲醇中，其浓度为100mg/ml，后将溶液放于-20℃冷却结晶，所得固体粉末为劳拉替尼晶型lx-3。
[0032]
劳拉替尼晶型lx-4，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射图在6.9
±
0.2
°
、9.4
±
0.2
°
、13.7
±
0.2
°
、20.1
±
0.2
°
、20.6
±
0.2
°
、21.6
±
0.2
°
、22.7
±
0.2
°
、25.2
±
0.2
°
和27.5
±
0.2
°
处有衍射峰。
[0033]
以2θ角表示的x-射线粉末衍射图的峰高相对强度如下所示：
[0034]
编号2θ角相对强度16.9
°
47.0％29.4
°
38.6％313.7
°
37.2％420.1
°
18.4％520.6
°
100％621.6
°
39.4％722.7
°
44.3％825.2
°
28.0％927.5
°
28.8％
[0035]
劳拉替尼晶型lx-4具有说明书附图6所示的x射线粉末衍射图谱。
[0036]
劳拉替尼晶型lx-4的制备方法：将劳拉替尼form 24或者无定形劳拉替尼在室温下溶解于二甲基亚砜中，浓度为200mg/ml，室温缓慢滴加甲基叔丁基醚后所得固体粉末为劳拉替尼晶型lx-4。
[0037]
劳拉替尼晶型lx-5，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射图在15.6
±
0.2
°
、16.9
±
0.2
°
、17.5
±
0.2
°
、21.0
±
0.2
°
、21.7
±
0.2
°
、22.3
±
0.2
°
、22.9
±
0.2
°
、和23.3
±
0.2
°
处有衍射峰。
[0038]
以2θ角表示的x-射线粉末衍射图的峰高相对强度如下所示：
[0039]
编号2θ角相对强度115.6
°
20.6％216.9
°
25.0％317.5
°
43.2％421.0
°
37.4％521.7
°
43.5％622.3
°
100.0％722.9
°
39.4％823.3
°
56.2％
[0040]
劳拉替尼晶型lx-5具有说明书附图7所示的x射线粉末衍射图谱。
[0041]
劳拉替尼晶型lx-5的制备方法：将劳拉替尼form 24在室温下溶解于乙酸乙酯中，室温缓慢滴加甲基叔丁基醚，乙酸乙酯与甲基叔丁基醚的体积比为1:3，所得固体粉末为劳拉替尼晶型lx-5。
[0042]
劳拉替尼晶型lx-6，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射图在5.7
±
0.2
°
、7.1
±
0.2
°
、8.7
±
0.2
°
、9.1
±
0.2
°
、10.1
±
0.2
°
、15.8
±
0.2
°
、17.3
±
0.2
°
、18.8
±
0.2
°
、20.2
±
0.2
°
、20.6
±
0.2
°
、21.7
±
0.2
°
、22.4
±
0.2
°
、22.8
±
0.2
°
和23.5
±
0.2
°
处有衍射峰。
[0043]
以2θ角表示的x-射线粉末衍射图的峰高相对强度如下所示：
[0044]
编号2θ角相对强度编号2θ角相对强度15.7
°
77.9％818.8
°
65.8％27.1
°
69.0％920.2
°
41.2％38.7
°
24.5％1020.6
°
31.0％49.1
°
29.7％1121.7
°
100％510.1
°
27.6％1222.4
°
49.6％615.8
°
21.6％1322.8
°
32.3％717.3
°
39.1％1423.5
°
32.1％
[0045]
劳拉替尼晶型lx-6具有说明书附图8所示的x射线粉末衍射图谱。
[0046]
劳拉替尼晶型lx-6的制备方法：将劳拉替尼form 24在室温下溶解于1.4-二氧六环中，浓度控制为100mg/ml，室温滴加正庚烷，1.4-二氧六环与正庚烷的体积比为1：5，所得固体粉末为劳拉替尼晶型lx-6。
[0047]
劳拉替尼晶型lx-7，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射图在10.9
±
0.2
°
、19.4
±
0.2
°
、20.5
±
0.2
°
、22.1
±
0.2
°
、24.3
±
0.2
°
和25.1
±
0.2
°
处有衍射峰。
[0048]
以2θ角表示的x-射线粉末衍射图的峰高相对强度如下所示：
[0049]
编号2θ角相对强度110.9
°
39.0％219.4
°
19.9％320.5
°
80.5％422.1
°
100％524.3
°
39.4％625.1
°
32.8％
[0050]
劳拉替尼晶型lx-7具有说明书附图9所示的x射线粉末衍射图谱。
[0051]
劳拉替尼晶型lx-7的制备方法：将劳拉替尼form 24在室温下溶解于乙腈中，浓度控制为50mg/ml，室温滴加正庚烷，乙腈与正庚烷的体积比为1:5，所得固体粉末为劳拉替尼晶型lx-7。
[0052]
劳拉替尼晶型lx-8，其以2θ角度表示的x-射线粉末衍射图在7.8
±
0.2
°
、8.9
±
0.2
°
、9.9
±
0.2
°
、11.1
±
0.2
°
、12.2
±
0.2
°
、13.2
±
0.2
°
、14.7
±
0.2
°
、15.8
±
0.2
°
、17.1
±
0.2
°
、17.7
±
0.2
°
、22.5
±
0.2
°
、23.4
±
0.2
°
和25.7
±
0.2
°
处有衍射峰。
[0053]
以2θ角表示的x-射线粉末衍射图的峰高相对强度如下所示：
[0054]
编号2θ角相对强度编号2θ角相对强度17.8
°
93.2％815.8
°
46.4％28.9
°
56.1％917.1
°
42.4％39.9
°
100％1017.7
°
73.4％411.1
°
20.3％1122.5
°
74.4％512.2
°
48.4％1223.4
°
90.2％613.2
°
22.7％1325.7
°
41.5％714.7
°
27.7％
ꢀꢀꢀ
[0055]
劳拉替尼晶型lx-8具有说明书附图10所示的x射线粉末衍射图谱。
[0056]
劳拉替尼晶型lx-8的制备方法：将劳拉替尼form 24在室温下溶解于1.4-二氧六环中，浓度控制为100mg/ml，室温缓慢滴加环己烷，1.4-二氧六环与环己烷的体积比为1:5，所得固体粉末为劳拉替尼晶型lx-8。
[0057]
劳拉替尼晶型lx-9，其以2θ角度表示的x-射线粉末衍射图在9.8
±
0.2
°
、17.6
±
0.2
°
、19.6
±
0.2
°
和23.3
±
0.2
°
处有衍射峰。
[0058]
以2θ角表示的x-射线粉末衍射图的峰高相对强度如下所示：
[0059][0060][0061]
劳拉替尼晶型lx-9具有说明书附图11所示的x射线粉末衍射图谱。
[0062]
劳拉替尼晶型lx-9的制备方法：将劳拉替尼form 24在室温下溶解于甲苯、二氯甲烷的混合溶剂中，室温缓慢滴加水，甲苯、二氯甲烷、水的体积比为5:1:5，所得固体粉末为劳拉替尼晶型lx-9。
[0063]
劳拉替尼晶型lx-10，其以2θ角度表示的x-射线粉末衍射图在5.4
±
0.2
°
、9.3
±
0.2
°
、15.9
±
0.2
°
、22.1
±
0.2
°
和23.4
±
0.2
°
处有衍射峰。
[0064]
以2θ角表示的x-射线粉末衍射图的峰高相对强度如下所示：
[0065]
编号2θ角相对强度15.4
°
100％29.3
°
25.8％315.9
°
18.3％422.1
°
30.1％523.4
°
21.1％
[0066]
劳拉替尼晶型lx-10具有说明书附图12所示的x射线粉末衍射图谱。
[0067]
劳拉替尼晶型lx-10的制备方法：将cn110483551a实施例1公开的劳拉替尼晶型在室温下于5倍体积的异丙醇中打浆，所得固体粉末为劳拉替尼晶型lx-10。
[0068]
劳拉替尼晶型lx-11，其以2θ角度表示的x-射线粉末衍射图在7.8
±
0.2
°
、12.0
±
0.2
°
、13.8
±
0.2
°
、15.8
±
0.2
°
、18.0
±
0.2
°
、20.7
±
0.2
°
、21.7
±
0.2
°
、22.5
±
0.2
°
、23.1
±
0.2
°
、25.5
±
0.2
°
和27.8
±
0.2
°
处有衍射峰。
[0069]
以2θ角表示的x-射线粉末衍射图的峰高相对强度如下所示：
[0070]
编号2θ角相对强度编号2θ角相对强度17.8
°
100％721.7
°
26.1％212.0
°
89.7％822.5
°
26.2％313.8
°
25.2％923.1
°
92.7％415.8
°
29.1％1025.5
°
62.2％518.0
°
64.0％1127.8
°
22.3％620.7
°
91.9％
ꢀꢀꢀ
[0071]
劳拉替尼晶型lx-11具有说明书附图13所示的x射线粉末衍射图谱。
[0072]
劳拉替尼晶型lx-11的制备方法：将劳拉替尼lx-5于5倍体积的乙酸乙酯或异辛烷中室温打浆，所得固体粉末为劳拉替尼晶型lx-11。
[0073]
劳拉替尼晶型lx-12，其以2θ角度表示的x-射线粉末衍射图在7.8
±
0.2
°
、12.0
±
0.2
°
、17.7
±
0.2
°
、23.1
±
0.2
°
和26.6
±
0.2
°
处有衍射峰。
[0074]
以2θ角表示的x-射线粉末衍射图的峰高相对强度如下所示：
[0075]
编号2θ角相对强度17.8
°
100％212.0
°
18.9％317.7
°
34.5％423.1
°
20.3％526.6
°
36.8％
[0076]
劳拉替尼晶型lx-12具有说明书附图14所示的x射线粉末衍射图谱。
[0077]
劳拉替尼晶型lx-12的制备方法：将劳拉替尼lx-2在5倍体积的乙酸正丙酯中打浆，所得固体粉末为劳拉替尼晶型lx-12。
[0078]
与现有技术相比，本发明制备得到的晶型lx-1具有以下优点：
[0079]
1、稳定性好，方便保存，能够避免药物开发或是生产过程中发生转晶的风险，避免生物利用度以及药效发生改变，具有较好的成药前景；
[0080]
2、引湿性低，有利于保存和运输；
[0081]
3、溶解性高，可以提高体内生物利用度，具有较好的成药前景；
[0082]
4、制备工艺简单，晶型lx-1的制备步骤短，收率高，并且未有沾壁现象，大大提高了生产效率质量可控，可批量化生产，并且制备过程中不会发生混晶；
[0083]
5、结晶工艺通过溶析法制备，相较于其结晶工艺具有工艺周期短，能耗低等优势；
[0084]
6、有更好的可压性，晶型lx-1可以改善压片工艺中的硬度、脆碎度不合格裂片等问题，使制剂工艺更加可靠，改善产品外观，提升产品质量。更优的可压性可提升压片速度进而提升生产效率，改善可压性辅料的成本支出。
[0085]
7、有更好的粘附性，粘附性评价结果表明，晶型lx-1的吸附量远低于原盐晶型form 24的吸附量。更优的粘附性可有效的改善或者避免干法制粒和片剂压片等环节引起的粘轮，粘冲等现象，有利于改善产品外观，重量差异等，并且更优的粘附性可以有效的减
少原料的团聚现象，减少物料和器具之间的吸附，利于原料的分散及与其他辅料的混合，增加物料混合时的混合均匀度及最终产品的含量均匀度。
附图说明
[0086]
图1为实施例1制得的劳拉替尼晶型lx-1的x-射线粉末衍射图谱；
[0087]
图2为实施例1制得的劳拉替尼晶型lx-1的差示扫描量热曲线；
[0088]
图3为实施例1制得的劳拉替尼晶型lx-1的1h-nmr图谱；
[0089]
图4为实施例11制得的劳拉替尼晶型lx-2的x-射线粉末衍射图谱；
[0090]
图5为实施例12制得的劳拉替尼晶型lx-3的x-射线粉末衍射图谱；
[0091]
图6为实施例13制得的劳拉替尼晶型lx-4的x-射线粉末衍射图谱；
[0092]
图7为实施例14制得的劳拉替尼晶型lx-5的x-射线粉末衍射图谱；
[0093]
图8为实施例15制得的劳拉替尼晶型lx-6的x-射线粉末衍射图谱；
[0094]
图9为实施例16制得的劳拉替尼晶型lx-7的x-射线粉末衍射图谱。
[0095]
图10为实施例17制得的劳拉替尼晶型lx-8的x-射线粉末衍射图谱；
[0096]
图11为实施例18制得的劳拉替尼晶型lx-9的x-射线粉末衍射图谱；
[0097]
图12为实施例19制得的劳拉替尼晶型lx-10的x-射线粉末衍射图谱；
[0098]
图13为实施例20制得的劳拉替尼晶型lx-11的x-射线粉末衍射图谱；
[0099]
图14为实施例21制得的劳拉替尼晶型lx-12的x-射线粉末衍射图谱。
具体实施方式
[0100]
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
[0101]
发明实施例中所使用的试剂和采用的方法均是本领域的常规试剂和常规方法。本领域技术人员应当清楚，在下文中，如未特别说明，温度以摄氏度(℃)表示，操作温度在室温环境下进行，所示室温是指10℃～30℃，优选20℃～25℃。
[0102]
实验方法
[0103]
1.x射线粉末衍射(x-ray powder diffraction，xrpd)
[0104]
晶型的xrpd数据由布鲁克公司(d8 advance)测定，衍射参数如下：
[0105]
x射线：cu，kα，1.54060
[0106]
x射线光管设定：40kv，25ma
[0107]
发散狭缝：自动
[0108]
单色器：无
[0109]
扫描模式：连续
[0110]
扫描范围(
°
2theta)：4
°‑
30
°
[0111]
扫描速度(秒/步)：0.5
[0112]
2.差示扫描量热分析(differential scanning calorimeter，dsc)
[0113]
晶型的dsc数据由ta(dsc 25)型差示扫描量热仪测定，热分析参数如下：
[0114]
温度范围(℃)：30-250
[0115]
升温速率(℃/分钟)：10
[0116]
保护气体：氮气
[0117]
3.核磁
[0118]
核磁共振氢谱数据(1h nmr)bruker avance ii dmx 400m hz核磁共振波谱仪。称量1-5mg样品，用0.5ml氘代二甲亚砜溶解，配成2-10mg/ml的溶液。
[0119]
4.hplc
[0120]
本发明中高效液相色谱(hplc)数据采自于安捷伦1260，所用检测器为安捷伦紫外检测器(vwd)。本发明所涉及的有关物质检测条件及方法为：色谱条件与系统适用性用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相为0.1％甲酸水溶液和甲醇，进行等度洗脱(0.1％甲酸溶液；甲醇＝63：37；运行时间：30min；流速：1ml/min)；检测波长254nm。
[0121]
5.卡尔费休水分测定仪
[0122]
本发明中卡尔费休水分测定仪数据采自于titrino plus kf水分测定仪，溶剂为甲醇溶液。
[0123]
实施例1
[0124]
劳拉替尼晶型lx-1的制备
[0125]
将劳拉替尼(form 24或无定形)20mg，室温溶解于二甲基亚砜中，浓度为200mg/ml-250mg/ml，本实施例中控制劳拉替尼(form 24或无定形)的浓度为200mg/ml，室温快速挥发得到固体粉末放于60℃烘箱持续抽真空2h，即得到晶型lx-1，其xrd谱图见附图1、dsc谱图见附图2、1hnmr谱图见附图3。
[0126]
实施例2
[0127]
劳拉替尼晶型lx-1的制备
[0128]
将劳拉替尼(form 24或无定形)20mg，60℃溶解于二甲基亚砜中，浓度为300mg/ml-500mg/ml，本实施例中控制劳拉替尼(form 24或无定形)的浓度为350mg/ml，溶清后过滤，放于-20℃条件冷却，得到的固体粉末放于80℃持续抽真空0.5h，即为劳拉替尼晶型lx-1，其鉴定数据同实施例1。
[0129]
实施例3
[0130]
劳拉替尼晶型lx-1的制备
[0131]
将劳拉替尼(form 24或无定形)20mg，室温溶解于二甲基亚砜中，其浓度为200mg/ml-250mg/ml，本实施例中控制劳拉替尼(form 24或无定形)的浓度为200mg/ml，在反溶剂中室温液液扩散和气液扩散，其中反溶剂为良溶剂二甲基亚砜的5倍，得到的固体粉末放于60℃持续抽真空1h，即为劳拉替尼晶型lx-1，其中使用的反溶剂为异丙醚或甲基叔丁基醚，其鉴定数据同实施例1。
[0132]
实施例4
[0133]
劳拉替尼晶型lx-1的制备
[0134]
将劳拉替尼(form 24)1.0kg，60℃溶解于二甲基亚砜中，其浓度为300g/l-500g/l，本实施例中控制劳拉替尼(form 24)的浓度为400g/l，冷却至室温后过滤，在10℃条件下加入少量的晶种(晶型lx-1)，继续搅拌后伴随着大量固体析出，加入反溶剂，其中反溶剂为良溶剂二甲基亚砜的5倍，得到的固体粉末放于40℃持续抽真空1h后转为60℃烘料8h，即为劳拉替尼晶型lx-1，其摩尔收率为93％，kf＝0.03％，其中使用的反溶剂为异丙醚或甲基叔
丁基醚，其鉴定数据同实施例1。
[0135]
从图1中可以看出，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射图6.1
±
0.2
°
、7.3
±
0.2
°
、8.4
±
0.2
°
、9.9
±
0.2
°
、12.0
±
0.2
°
、14.9
±
0.2
°
、16.0
±
0.2
°
、17.2
±
0.2
°
、18.2
±
0.2
°
、19.4
±
0.2
°
、20.0
±
0.2
°
、20.9
±
0.2
°
、21.8
±
0.2
°
、22.8
±
0.2
°
和25.8
±
0.2
°
处有衍射峰，更加具体的，峰高相对强度如下所示：
[0136][0137][0138]
从图2中可知，劳拉替尼晶型lx-1在205
±
5℃处具有吸热峰。该晶型的1hnmr表征结果如图3所示，出峰结果与该化合物结构(c
21h19
fn6o2)吻合。卡尔费休水分检测为0.03％，为无水合物。
[0139]
实施例5
[0140]
劳拉替尼晶型lx-1的稳定性实验
[0141]
根据原研晶型专利工艺(cn107849060a实施例1和cn111201235a实施例1)重复实验得到晶型form 7、form 24，并放置稳定性，数据如下：
[0142][0143]
从晶型稳定性实验结果显示，无水晶型form 7在高温高湿60℃/92.5％rh下1个月有少量转晶为水合物晶型，在40℃/75％rh下3个月有少量转为水合物晶型。晶型form 24和晶型lx-1在这两个条件下未发生转晶，仍为form 24和晶型lx-1，说明晶型lx-1和form 24相同，均具有很好的晶型稳定性。hplc实验结果显示，在高温高湿60℃/92.5rh下，晶型form 7和晶型form 24均有纯度的降低，而晶型lx-1纯度降低较少。
[0144]
实施例6
[0145]
引湿性比较：
[0146]
引湿性评价分类标准如下：
[0147][0148][0149]
*表示在25℃/80％rh下的吸湿增重。
[0150]
根据药典的测试方法：取干燥的具塞玻璃称量瓶于前一天置于适宜的25℃
±
1℃，相对湿度80％
±
2％环境中，精密称重(m1)。取供试品适量，平铺于称量瓶内，供试品厚度约为1mm，精密称重(m2)，将称量瓶趟口，并与瓶盖同置于上述恒温恒湿条件下24小时，盖好称量瓶改，精密称量(m3)。
[0151][0152]
根据上表数据可以看出，晶型form 24和晶型form 7的引湿增重均大于0.2％，小于2％，略有引湿性，而晶型lx-1的引湿增重小于0.2％，未有引湿性，较晶型form 24和晶型form 7更加有利于药品的保存和运输。
[0153]
实施例7
[0154]
溶解度实验
[0155]
按照药典测溶解性方法，称取供试品细粉，于25℃
±
2℃加入一定量溶剂中，每隔5分钟强力振摇30秒，观察30分钟内的溶解情况，如无目视可见颗粒或液滴时，即视为完全溶解。
[0156][0157][0158]
根据溶解度结果，晶型lx-1在水中溶解度提高2～4倍，具有明显改善该药物溶解性作用，可以达到提高体内生物利用度。
[0159]
溶解度是影响生物利用度的重要性质之一，尤其是模拟人体环境中的溶解度，本发明的晶型lx-1与原研晶型form 7和晶型form 24用fassif(模拟空腹状态下肠液)，fessif(模拟进食状态肠液)配成饱和溶液，在1h，24h取样通过hplc测定饱和溶液中样品的含量，实验结果如下：
[0160][0161]
结果表明，晶型lx-1在fassif，fessif，水中均体现出了比原研晶型form7和晶型form 24的优越溶解性。出现了显著提高，有利于提高肠道的吸收，从而提高药物利用度。
[0162]
实施例8
[0163]
流动性比较
[0164]
休止角测量：使用休止角测定仪测量，符合国际标准iso 4324-1977。
[0165]
制剂工艺过程中，通常可采用可压性系数(compressibility index)或卡尔系数
(carr index)来评价粉体或中间体颗粒的流动性，测定方法为将一定量的粉体轻轻装入量筒后测量最初的送密度。采用轻敲法使粉体处于最紧状态，测量最终的体积；计算松密度ρ0与振实密度ρr；根据公式c＝(ρ
r-ρ0)/ρr计算可压性系数。
[0166]
可压性系数对粉体流动性的界定标准参考。美国药典usp1174，如下表所示。
[0167]
可压性系数(％)流动性≤10极好11-15好16-20一般21-25可接受26-31差32-37很差＞38极差
[0168]
晶型lx-1和现有技术晶型form 7和form 24的流动性评价结果见下表。
[0169]
晶型休止角松密度ρ0振实密度ρr卡尔系数cform 734.2
°
0.237g/ml0.272g/ml13.0％form 2437.4
°
0.232g/ml0.252g/ml7.9％晶型lx-131.2
°
0.233g/ml0.247g/ml5.7％
[0170]
结果表明，该方法得到的晶型lx-1较原研晶型专利得到的晶型form 7和晶型form 24流动性好。
[0171]
实施例9
[0172]
可压性实验
[0173]
采用手动压片机进行压片，压片时，选择直径为6mm圆形平冲，分别加入约100mg晶型lx-1、form 7和form 24，采用10kn的压力制成圆形片剂，室温放置24h，待完全弹性复原后采用片剂硬度测试仪测试其径向破碎力(硬度，h)。采用游标卡尺测量片剂的直径(d)和厚度(l)，利用公式t＝2h/πdl计算粉体的抗张强度，在一定的压力下，抗张强度越大，其可压性越好。结果如下所示。
[0174][0175][0176]
结果表明，相比晶型form 7和晶型form 24，晶型lx-1具有更优的可压性
[0177]
实施例10
[0178]
粘附性实验
[0179]
分别将约50mg晶型form 7、晶型form 24和lx-1的api加入到直径为8mm圆形平冲中，采用10kn的压力进行压片处理，压片后停留半分钟，称量冲头吸附的粉末量，采用该方法连续压制两次后，记录冲头压制过程中的最高粘附量和平均粘附量。结果如下所示。
[0180]
晶型最高粘附量(mg)平均粘附量(mg)form 71.030.75form 240.650.46lx-10.230.18
[0181]
结果表明，本发明晶型lx-1粘附性非常低，连续压制两次后冲头上平均粘附量为0.18mg，最高粘附量高达0.23mg，而晶型form 7的平均粘附量为0.75mg，最高粘附量高达1.03mg，晶型form 24的平均粘附量为0.46mg，最高粘附量为0.65mg，远高于本发明晶型lx-1的粘附量。
[0182]
实施例11
[0183]
劳拉替尼晶型lx-2的制备
[0184]
将劳拉替尼(form 24)20mg，在室温下溶解于n,n-二甲基乙酰胺中，其浓度为200mg/ml，室温快速挥发后所得固体粉末为劳拉替尼晶型lx-2，其xrd谱图见图4，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射图在5.3
±
0.2
°
、9.2
±
0.2
°
、10.5
±
0.2
°
、15.6
±
0.2
°
、18.7
±
0.2
°
和26.3
±
0.2
°
处有衍射峰，以2θ角表示的x-射线粉末衍射图的峰高相对强度如下所示：
[0185]
编号2θ角相对强度15.3
°
100％29.2
°
2.5％310.5
°
11.7％415.6
°
1.7％518.7
°
5.7％626.3
°
7.5％
[0186]
实施例12
[0187]
劳拉替尼晶型lx-3的制备
[0188]
将劳拉替尼(form 24)20mg在60℃下溶解于甲醇中，其浓度为100mg/ml，后将溶液放于-20℃冷却结晶，所得固体粉末为劳拉替尼晶型lx-3，其xrd谱图见附图5，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射图在9.5
±
0.2
°
、10.0
±
0.2
°
、12.1
±
0.2
°
、18.8
±
0.2
°
、21.0
±
0.2
°
、23.1
±
0.2
°
和24.3
±
0.2
°
处有衍射峰，以2θ角表示的x-射线粉末衍射图的峰高相对强度如下所示：
[0189]
编号2θ角相对强度19.5
°
31.0％210.0
°
71.3％312.1
°
20.4％418.8
°
50.6％521.0
°
28.2％623.1
°
100％724.3
°
11.6％
[0190]
实施例13
[0191]
劳拉替尼晶型lx-4的制备
[0192]
将劳拉替尼(form 24或无定形)20mg，在室温下溶解于二甲基亚砜中，浓度为200mg/ml，室温缓慢滴加甲基叔丁基醚后所得固体粉末为劳拉替尼晶型lx-4，其xrd谱图见附图6，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射图在6.9
±
0.2
°
、9.4
±
0.2
°
、13.7
±
0.2
°
、20.1
±
0.2
°
、20.6
±
0.2
°
、21.6
±
0.2
°
、22.7
±
0.2
°
、25.2
±
0.2
°
和27.5
±
0.2
°
处有衍射峰，以2θ角表示的x-射线粉末衍射图的峰高相对强度如下所示：
[0193]
编号2θ角相对强度16.9
°
47.0％29.4
°
38.6％313.7
°
37.2％420.1
°
18.4％520.6
°
100％621.6
°
39.4％722.7
°
44.3％825.2
°
28.0％927.5
°
28.8％
[0194]
实施例14
[0195]
劳拉替尼晶型lx-5的制备
[0196]
将劳拉替尼(form 24)20mg，室温下溶解于乙酸乙酯中，室温缓慢滴加甲基叔丁基醚，乙酸乙酯与甲基叔丁基醚的体积比为1:3，所得固体粉末为劳拉替尼晶型lx-5，其xrd谱图见附图7，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射图在15.6
±
0.2
°
、16.9
±
0.2
°
、17.5
±
0.2
°
、21.0
±
0.2
°
、21.7
±
0.2
°
、22.3
±
0.2
°
、22.9
±
0.2
°
、和23.3
±
0.2
°
处有衍射峰，以2θ角表示的x-射线粉末衍射图的峰高相对强度如下所示：
[0197]
编号2θ角相对强度115.6
°
20.6％216.9
°
25.0％317.5
°
43.2％421.0
°
37.4％521.7
°
43.5％622.3
°
100.0％722.9
°
39.4％823.3
°
56.2％
[0198]
实施例15
[0199]
劳拉替尼晶型lx-6的制备
[0200]
将劳拉替尼(form 24)20mg，室温下溶解于1.4-二氧六环中，浓度控制为100mg/ml，室温滴加正庚烷，1.4-二氧六环与正庚烷的体积比为1：5，所得固体粉末为劳拉替尼晶型lx-6，得到的固体粉末即为劳拉替尼晶型lx-6，其xrd谱图见附图8，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射图在5.7
±
0.2
°
、7.1
±
0.2
°
、8.7
±
0.2
°
、9.1
±
0.2
°
、10.1
±
0.2
°
、15.8
±
0.2
°
、17.3
±
0.2
°
、18.8
±
0.2
°
、20.2
±
0.2
°
、20.6
±
0.2
°
、21.7
±
0.2
°
、22.4
±
0.2
°
、22.8
±
0.2
°
和23.5
±
0.2
°
处有衍射峰，以2θ角表示的x-射线粉末衍射图的峰高相对强度如下所示：
[0201]
编号2θ角相对强度编号2θ角相对强度15.7
°
77.9％818.8
°
65.8％27.1
°
69.0％920.2
°
41.2％38.7
°
24.5％1020.6
°
31.0％49.1
°
29.7％1121.7
°
100％510.1
°
27.6％1222.4
°
49.6％615.8
°
21.6％1322.8
°
32.3％717.3
°
39.1％1423.5
°
32.1％
[0202]
实施例16
[0203]
劳拉替尼晶型lx-7的制备
[0204]
将劳拉替尼(form 24)20mg，室温下溶解于乙腈中，浓度控制为50mg/ml，室温滴加正庚烷，乙腈与正庚烷的体积比为1:5，所得固体粉末为劳拉替尼晶型lx-7，其xrd谱图见附图9，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射图在10.9
±
0.2
°
、19.4
±
0.2
°
、20.5
±
0.2
°
、22.1
±
0.2
°
、24.3
±
0.2
°
和25.1
±
0.2
°
处有衍射峰，以2θ角表示的x-射线粉末衍射图的峰高相对强度如下所示：
[0205]
编号2θ角相对强度110.9
°
39.0％219.4
°
19.9％320.5
°
80.5％422.1
°
100％524.3
°
39.4％625.1
°
32.8％
[0206]
实施例17
[0207]
劳拉替尼晶型lx-8的制备
[0208]
将劳拉替尼(form 24)20mg，室温下溶解于1.4-二氧六环中，浓度控制为100mg/ml，室温缓慢滴加环己烷，1.4-二氧六环与环己烷的体积比为1:5，所得固体粉末为劳拉替尼晶型lx-8，其xrd谱图见附图10，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射图在7.8
±
0.2
°
、8.9
±
0.2
°
、9.9
±
0.2
°
、11.1
±
0.2
°
、12.2
±
0.2
°
、13.2
±
0.2
°
、14.7
±
0.2
°
、15.8
±
0.2
°
、17.1
±
0.2
°
、17.7
±
0.2
°
、22.5
±
0.2
°
、23.4
±
0.2
°
和25.7
±
0.2
°
处有衍射峰，以2θ角表示的x-射线粉末衍射图的峰高相对强度如下所示：
[0209]
编号2θ角相对强度编号2θ角相对强度17.8
°
93.2％815.8
°
46.4％28.9
°
56.1％917.1
°
42.4％39.9
°
100％1017.7
°
73.4％411.1
°
20.3％1122.5
°
74.4％512.2
°
48.4％1223.4
°
90.2％613.2
°
22.7％1325.7
°
41.5％714.7
°
27.7％
ꢀꢀꢀ
[0210]
实施例18
[0211]
劳拉替尼晶型lx-9的制备
[0212]
将劳拉替尼(form 24)20mg，在室温下溶解于甲苯、二氯甲烷的混合溶剂中，室温缓慢滴加水，甲苯、二氯甲烷、水的体积比为5:1:5，所得固体粉末为劳拉替尼晶型lx-9，其xrd谱图见附图11，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射图在9.8
±
0.2
°
、17.6
±
0.2
°
、19.6
±
0.2
°
和23.3
±
0.2
°
处有衍射峰，以2θ角表示的x-射线粉末衍射图的峰高相对强度如下所示：
[0213]
编号2θ角相对强度19.8
°
100％217.6
°
11.1％319.6
°
20.1％423.3
°
10.8％
[0214]
实施例19
[0215]
劳拉替尼晶型lx-10的制备
[0216]
将劳拉替尼晶型(中国专利cn110483551a实施例1制备得到的晶型)20mg，在室温下于5倍体积的异丙醇中打浆，所得固体粉末为劳拉替尼晶型lx-10，其xrd谱图见附图12，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射图在5.4
±
0.2
°
、9.3
±
0.2
°
、15.9
±
0.2
°
、22.1
±
0.2
°
和23.4
±
0.2
°
处有衍射峰，以2θ角表示的x-射线粉末衍射图的峰高相对强度如下所示：
[0217]
编号2θ角相对强度15.4
°
100％29.3
°
25.8％315.9
°
18.3％422.1
°
30.1％523.4
°
21.1％
[0218]
实施例20
[0219]
劳拉替尼晶型lx-11的制备
[0220]
将劳拉替尼(lx-5)20mg，在5倍体积的乙酸乙酯或异辛烷中室温打浆，所得固体粉末为劳拉替尼晶型lx-11，其xrd谱图见附图13，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射图在7.8
±
0.2
°
、12.0
±
0.2
°
、13.8
±
0.2
°
、15.8
±
0.2
°
、18.0
±
0.2
°
、20.7
±
0.2
°
、21.7
±
0.2
°
、22.5
±
0.2
°
、23.1
±
0.2
°
、25.5
±
0.2
°
和27.8
±
0.2
°
处有衍射峰，以2θ角表示的x-射线粉末衍射图的峰高相对强度如下所示：
[0221]
编号2θ角相对强度编号2θ角相对强度17.8
°
100％721.7
°
26.1％212.0
°
89.7％822.5
°
26.2％313.8
°
25.2％923.1
°
92.7％415.8
°
29.1％1025.5
°
62.2％518.0
°
64.0％1127.8
°
22.3％620.7
°
91.9％
ꢀꢀꢀ
[0222]
实施例21
[0223]
劳拉替尼晶型lx-12的制备
[0224]
将劳拉替尼(lx-2)20mg，在5倍体积的乙酸正丙酯中打浆，所得固体粉末为劳拉替尼晶型lx-12，其xrd谱图见附图14，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射图在7.8
±
0.2
°
、12.0
±
0.2
°
、17.7
±
0.2
°
、23.1
±
0.2
°
和26.6
±
0.2
°
处有衍射峰，以2θ角表示的x-射线粉末衍射图的峰高相对强度如下所示：
[0225]
编号2θ角相对强度17.8
°
100％212.0
°
18.9％317.7
°
34.5％423.1
°
20.3％526.6
°
36.8％
[0226]
应理解，以上实施例只用于对本发明进行进一步说明，而非对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容做出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。