一种替米沙坦关键中间体4的制作方法

一种替米沙坦关键中间体4
′-甲基联苯-2-羧酸酯的制备方法
技术领域
1.本发明属于药物制备技术领域，涉及一种替米沙坦关键中间体4
’‑
甲基联苯-2-羧酸酯的制备方法。


背景技术：

2.替米沙坦是一种长效、高效、低毒的新型at拮抗剂，系由德国贝林格尔－因格海姆药厂开发，并于1997年上市。它也是一个非肽类血管紧张素ⅱ受体拮抗剂，可选择性地、难以逆转的阻滞at1受体，而对其他受体系统尤其是涉及心血管系统的受体无影响。
3.替米沙坦化学名称为：4
′‑
[4-甲基-6-(1-甲基-1h-苯并咪唑-2-基)-2-丙基-1h-苯并咪唑-1
‑ꢀ
基甲基]联苯基-2-羧酸，其化学结构式如下：
[0004][0005]4’‑
甲基联苯-2-羧酸酯为替米沙坦的关键中间体。目前，4
’‑
甲基联苯-2-羧酸酯的制备方法主要有以下几种(图1)：
[0006]
方法一：中国专利cn101172953a中采用4
′‑
溴甲基-2-氰基联苯为起始原料，经酯化、水解、再酯化、最后溴化反应制得。
[0007]
方法二：中国专利申请cn113105327a和中国专利申请cn105399627a均采用2-氰基
‑ꢀ4’‑
甲基联苯为起始原料，经水解、酯化、溴代制备得4
’‑
溴甲基-2-联苯羧酸甲酯。
[0008]
方法一路线较长，且起始物料采用溴甲基氰基联苯，先脱溴后面又上溴，增加了生产步骤且三废较多。方法二采用先水解后酯化再酯化的方法，虽然相对方法一路线较短，但水解和酯化分开进行，实际操作也较为繁琐。此外，不论是方法一还是方法二，最后的溴代反应以低沸点的二氯甲烷为反应溶剂，采用nbs或溴化氢在光照条件催化进行自由基反应，由于自由基反应难以控制且反应体系为二相，反应中二溴副产物(化合物1
′
)较多，而目标产物 (化合物1)和副产物(化合物1
′
)极性极为相似，难以精制清除，导致目标产物纯度≤98.5％，精制损失≥10％，溴代步骤收率≤85％，总摩尔收率低≤70％，成本相对较高，三废较多。
[0009]
因此，本领域亟需一种收率高、副产物少、成本低、更适用于工业化生产的替米沙坦中间体的制备方法。


技术实现要素：

[0010]
本发明的目的在于解决现有制备方法中4
’‑
甲基联苯-2-羧酸酯收率低、原料转化率低或副产物高，操作复杂，成本高，不适用于工业化生产等缺陷，提供一种替米沙坦中间
联苯羧酸正丁酯、 4
′‑
溴甲基-2-联苯羧酸异丁酯。
[0031]
具体的，一种替米沙坦关键中间体4
′‑
溴甲基-2-联苯羧酸酯的制备方法，包括如下步骤：
[0032]
步骤(1)、将4
′‑
甲基-2-氰基联苯和醇类化合物混合，升温至80℃，加入酸，常压或加压下，在温度100～150℃下进行水解、酯化反应，直至2-氰基-4
′‑
甲基联苯反应≤0.1％；减压浓缩至醇类化合物为醇类化合物初始用量的8％～35％wt，避免全部蒸出溶剂导致釜底结块，同时，保留部分溶剂可以保证生产中容易搅拌，降温至≤15℃，加入与醇类化合物初始用量等量的水，室温搅拌1-2h，过滤，干燥至恒重，得到4
′‑‑
甲基-2-联苯羧酸酯纯品；
[0033]
步骤(2)、以有机溶剂为反应溶剂，4
′‑
甲基-2-联苯羧酸酯与双氧水、溴源在相转移催化剂下，在回流条件下进行溴代反应；反应结束后降温至≤30℃，加入10％亚硫酸氢钠溶液淬灭反应，搅拌，过滤，滤饼用与反应溶剂相同的有机溶剂润洗，干燥，得到4
′‑
溴甲基-2
‑ꢀ
联苯羧酸酯。
[0034]
本发明的有益效果：
[0035]
(1)、与现有工艺中水解、酯化分两步或多步操作相比，本发明“一锅法”水解、酯化反应具有操作简单、三废少、绿色环保的优势。
[0036]
(2)、本发明溴代反应使用极性较小沸点相对较高的溶剂，通过控制反应温度使得自由基反应更易进行；通过添加催化剂，更多的原料参与溴代反应，避免目标物4
’‑
甲基联苯-2
‑ꢀ
羧酸酯进一步溴代产生二溴副产物(化合物1
′
)，从而有效提高原料的转化率同时减少二溴副产物的产生；本发明方法操作简单、专一性高、副产物少，能将4
’‑
甲基联苯-2-羧酸酯残留控制在0.1％以下，4
′
,4
′‑
二溴甲基联苯-2-羧酸酯控制在0.1％以下，最终在无需精制的条件下可制得纯度纯度99.3％以上的目标产物，总摩尔收率达90％以上，适合工业化生产。
附图说明
[0037]
图1为现有4
’‑
甲基联苯-2-羧酸酯的反应路线图。
具体实施方式
[0038]
下面通过实施例式进一步说明本发明的技术方案，但并不应因此将本发明限制在所述的实施例范围内。下列实施例中未注明具体实施条件的，按照常规方法和条件。
[0039]
实施例1
[0040]
往1l反应瓶中加入2-氰基-4
′‑
甲基联苯38.7g(0.2mol)和116g正丁醇，升温至80℃，边搅拌边滴加40.0g(0.4mol)浓硫酸(质量分数98％，下同)；滴毕，升温至118℃回流反应，hplc中控，4h后，2-氰基-4
′‑
甲基联苯反应≤0.1％，停止反应；减压浓缩至剩余正丁醇为38g左右，降温至≤15℃，往体系中加入116g纯化水；加毕，室温搅拌1.5h，过滤，滤饼 50℃减压烘干至恒重，得到4
′‑
甲基-2-联苯羧酸正丁酯(白色固体)50.7g，摩尔收率94.5％。
[0041]4′‑
甲基-2-联苯羧酸正丁酯40.3g(0.15mol)加入到200g正己烷和33.4g质量分数40％氢溴酸(0.165mol)中，再加入0.05g(0.15mmol)tbab；加毕，在搅拌下升温至60℃，开始滴加质量分数30％的双氧水17.0g(0.15mol)，在2h左右内滴毕，升温至回流反应 30min，hplc中控至原料残留≤1.0％；降温至≤30℃，滴加10％亚硫酸氢钠溶液53g，滴毕，搅拌
30min，过滤，滤饼用30g正己烷润洗，滤饼烘干，得到4
′‑
溴甲基-2-联苯羧酸正丁酯(白色固体)49.8g，摩尔收率95.6％，hplc：99.43％，二溴杂质未检出。
[0042]
实施例2
[0043]
往1l反应瓶中加入2-氰基-4
′‑
甲基联苯38.7g(0.2mol)和116g异丁醇，升温至80℃，边搅拌边滴加78.4g(0.784mol)浓硫酸；滴毕，升温至105℃回流反应，hplc中控，6h 后，2-氰基-4
′‑
甲基联苯反应≤0.1％，停止反应；减压浓缩至剩余异丁醇为38g左右，降温至≤15℃，往体系中加入116g纯化水；加毕，室温搅拌1.5h，过滤，滤饼50℃减压烘干至恒重，得到4
′‑
甲基-2-联苯羧酸异丁酯(白色固体)50.5g，摩尔收率94.2％。
[0044]4′‑
甲基-2-联苯羧酸异丁酯40.3g(0.15mol)加入到200g正己烷和33.4g40％氢溴酸 (0.165mol)中，再加入0.15g(0.45mmol)tbab；加毕，在搅拌下升温至60℃，开始滴加30％的双氧水34.0g(0.30mol)，在2h左右内滴毕，升温至回流反应30min，hplc中控至原料残留≤1.0％；降温至≤30℃，滴加10％亚硫酸氢钠溶液53g，滴毕，搅拌30min，过滤，滤饼用30g正己烷润洗，滤饼烘干，得到4
′‑
溴甲基-2-联苯羧酸异丁酯(白色固体)50.6g，摩尔收率97.2％，hplc：99.58％，二溴杂质未检出。
[0045]
实施例3
[0046]
往1l反应瓶中加入2-氰基-4
′‑
甲基联苯38.7g(0.2mol)和194g正丁醇，升温至80℃，边搅拌边滴加40.0g(0.4mol)浓硫酸；滴毕，体系在5-10mpa下控制温度至150℃反应， hplc中控，1h后，2-氰基-4
′‑
甲基联苯反应≤0.1％；停止反应，减压浓缩至剩余正丁醇为 37g左右，降温至≤15℃，往体系中加入116g纯化水；加毕，室温搅拌1.5h，过滤，滤饼 50℃减压烘干至恒重，得到4
′‑
甲基-2-联苯羧酸正丁酯(白色固体)51.1g，摩尔收率95.3％。
[0047]4′‑
甲基-2-联苯羧酸正丁酯40.3g(0.15mol)加入到200g正己烷和33.4g40％氢溴酸(0.165mol)中，再加入0.125g(0.45mmol)tbac；加毕，在搅拌下升温至60℃，开始滴加30％的双氧水34.0g(0.30mol)，在2h左右内滴毕，升温至回流反应30min，hplc中控至原料残留≤1.0％；降温至≤30℃，滴加10％亚硫酸氢钠溶液53g，滴毕，搅拌30min，过滤，滤饼用30g正己烷润洗，滤饼烘干，得到4
′‑
溴甲基-2-联苯羧酸正丁酯(白色固体)50.5g，摩尔收率97.0％，hplc：99.53％，二溴杂质未检出。
[0048]
实施例4
[0049]
往1l加压反应釜中加入2-氰基-4
′‑
甲基联苯58.0g(0.3mol)和580g乙醇，升温至 75℃，边搅拌边滴加45.0g(0.45mol)浓硫酸，滴毕，体系在5-10mpa下控制温度在100℃反应，16h后开始hplc中控，此后每隔1h中控一次，至2-氰基-4
′‑
甲基联苯反应≤0.1％；体系减压浓缩至剩余乙醇为50g左右，降温至≤15℃，往体系中加入174g纯化水；加毕，室温搅拌1.5h，过滤，滤饼45℃减压烘干至恒重，得到4
′‑
甲基-2-联苯羧酸乙酯(白色固体)68.6g，摩尔收率95.1％。
[0050]4′‑
甲基-2-联苯羧酸乙酯48g(0.2mol)加入到240g乙酸乙酯和41.8g40％氢溴酸 (0.2mol)中，再加入0.137g(0.6mmol)teba；加毕，在搅拌下升温至60℃，开始滴加 30％的双氧水68.0g(0.6mol)，4h左右滴毕，升温至回流反应30min，hplc中控至原料残留≤1.0％；降温至≤30℃，滴加10％亚硫酸氢钠溶液416g，滴毕，搅拌30min，过滤，滤饼用≤15℃的乙酸乙酯30g润洗，滤饼烘干，得到4
′‑
溴甲基-2-联苯羧酸乙酯(白色固体)62.0g，摩尔收率97.1％，hplc：99.69％，二溴杂质未检出。
[0051]
实施例5
[0052]
往1l加压反应瓶中加入2-氰基-4
′‑
甲基联苯58g(0.3mol)和406g甲醇，升温至 60℃，边搅拌边滴加45.0g(0.45mol)浓硫酸；滴毕，体系在5-10mpa下控制温度在110℃反应，12h后开始hplc中控，此后每隔1h中控一次，至2-氰基-4
′‑
甲基联苯反应≤0.1％；体系减压浓缩至剩余甲醇为50g左右，降温至≤15℃，往体系中加入174g纯化水；加毕，室温搅拌1.5h，过滤，滤饼45℃减压烘干至恒重，得到4
′‑
甲基-2-联苯羧酸甲酯(白色固体)64.6g，摩尔收率95.2％。
[0053]4′‑
甲基-2-联苯羧酸甲酯45.3g(0.2mol)加入到275g石油醚中，再加入0.32g (1mmol)tbab，在搅拌下升温至60℃，同时滴加30％的双氧水22.7g(0.2mol)和溴素 16.0g(0.1mol)，在2h左右内滴毕，升温至回流反应30min，hplc中控至原料残留≤1.0％；降温至≤30℃，滴加10％亚硫酸氢钠溶液70g，滴毕，搅拌30min，过滤，滤饼用 150g石油醚润洗，滤饼烘干，得到4
′‑
溴甲基-2-联苯羧酸甲酯(白色固体)58.2g，摩尔收率 95.3％，hplc：99.40％，二溴杂质未检出。
[0054]
实施例6
[0055]
往1l加压反应瓶中加入2-氰基-4
′‑
甲基联苯58g(0.3mol)和174g甲醇，在温度5
‑ꢀ
15℃边搅拌边通入16.4g(0.45mol)氯化氢，体系在5-10mpa下升温至110℃反应，12h开始hplc中控，此后每隔1h中控一次，至2-氰基-4
′‑
甲基联苯反应≤0.1％；体系减压浓缩至剩余甲醇为50g左右，降温至≤15℃，往体系中加入174g纯化水；加毕，室温搅拌1.5h，过滤，滤饼45℃减压烘干至恒重，得到4
′‑
甲基-2-联苯羧酸甲酯(白色固体)64.4g，摩尔收率 94.9％。
[0056]4′‑
甲基-2-联苯羧酸甲酯45.3g(0.2mol)加入到275g正己烷中，再加入36.3g (0.204mol)nbs和0.32g(1mmol)tbab，在搅拌下升温至60℃，开始滴加30％的双氧水22.7g(0.2mol)，在2h左右内滴毕，升温至回流反应30min，hplc中控至原料残留≤1.0％；降温至≤30℃，滴加10％亚硫酸氢钠溶液70g，滴毕，搅拌30min，过滤，滤饼用 150g正己烷润洗，滤饼烘干，得到4
′‑
溴甲基-2-联苯羧酸甲酯(白色固体)58.0g，摩尔收率 94.9％，hplc：99.43％，二溴杂质未检出。
[0057]
实施例7
[0058]
往1l加压反应瓶中加入2-氰基-4
′‑
甲基联苯116g(0.6mol)和580g甲醇，升温至 60℃，边搅拌边滴加243.4g(2.4mol)浓盐酸(质量分数36％)；滴毕，体系在5-10mpa下控制温度在110℃反应，12h开始hplc中控，此后每隔1h中控一次，至2-氰基-4
′‑
甲基联苯反应≤0.1％；体系减压浓缩至剩余甲醇为80g左右，降温至≤15℃，保温搅拌1.5h，过滤，滤饼45℃减压烘干至恒重，得到4
′‑
甲基-2-联苯羧酸甲酯(白色固体)127.7g，摩尔收率 94.1％。
[0059]4′‑
甲基-2-联苯羧酸甲酯45.3g(0.2mol)加入到275g正己烷中，再加入36.3g (0.204mol)nbs和1.64g(0.01mol)aibn，在搅拌下升温至60℃，开始滴加30％的双氧水45.4g(0.4mol)，在2h左右内滴毕，升温至回流反应30min，hplc中控至原料残留≤1.0％；降温至≤30℃，滴加10％亚硫酸氢钠溶液70g，滴毕，搅拌30min，过滤，滤饼用 150g正己烷润洗，滤饼烘干，得到4
′‑
溴甲基-2-联苯羧酸乙酯(白色固体)58.8g，摩尔收率 96.2％，hplc：99.54％，二溴杂质未检出。
[0060]
对比例1
[0061]
将4
′‑
甲基-2-联苯羧酸甲酯45.3g(0.2mol，实施例7)加入到275g正己烷中，再加入 36.3g(0.204mol)nbs，升温至60℃，开始滴加30％的双氧水45.4g(0.4mol)，在2h左右内滴毕，升温至回流反应30min，hplc中控原料残留14.09％(反应时间同实施例7)；降温至≤30℃，滴加10％亚硫酸氢钠溶液70g，滴毕，搅拌30min，过滤，滤饼用150g正己烷润洗，滤饼烘干，得到4
′‑
溴甲基-2-联苯羧酸乙酯(白色固体)51.5g，摩尔收率84.2％， hplc：96.05％，原料残留为1.42％，二溴杂质为1.34％。
[0062]
对比例2
[0063]
采用专利cn105399627a实施例1的方法制得的4
′‑
甲基-2-甲酸酯联苯(即4
′‑
甲基-2-联苯羧酸甲酯，下同)为原料，进行溴代反应：
[0064]
向反应瓶中加入27.7g(0.12mol)4
′‑
甲基-2-甲酸酯联苯、138.5g二氯甲烷、24g (0.13mol)nbs，在18000lx光照条件下，25℃反应5h，hplc中控，此时原料残留 9.4％，二溴生成5.0％；加入10％亚硫酸氢钠溶液100g水洗有机层，再分别用饱和食盐水 100g、纯化水100g洗涤有机层，最后加入无水硫酸钠干燥有机层；干燥完后过滤，减压浓缩至干；加入22g甲醇，快速降温至0℃，搅拌析晶5h，只有少量固体析出；过滤，滤饼 35℃真空干燥8h，得到31.2g白色结晶，摩尔收率83.6％，hplc：97.75％，二溴残留： 1.78％。
[0065]
对比例3
[0066]
采用专利cn113105327a实施例1的方法制得的4
′‑
甲基-2-甲酸酯联苯为原料，进行溴代反应：
[0067]
反应瓶中加入25g(0.094mol)4
′‑
甲基-2-甲酸酯联苯、120g二氯甲烷和64g水，搅拌均匀；在80w的led灯源辐照下，并保持体系温度在25℃，同步滴加12g溴素(0.075mol) 和22.4g双氧水(质量分数30％)，滴加完后，在25℃下保温反应5min，hplc中控，原料残留1.9％，二溴生成14.2％；停止反应，静置30min分层，有机层用饱和无水硫酸钠水溶液100g洗2次；有机层40℃减压浓缩(避免70℃减压过于剧烈存在安全隐患)至干；加入到50ml乙醇中，升温至50℃并保温30min、再降温0～5℃并保温1h，过滤，滤饼烘干得到27.5g白色结晶，摩尔收率81.6％，hplc：97.3％，二溴残留：1.9％。
[0068]
对比例4
[0069]
将4
′‑
甲基-2-联苯羧酸甲酯45.3g(0.2mol，实施例7)加入到275g二氯甲烷中，再加入 36.3g(0.204mol)nbs和1.64g(0.01mol)aibn，升温至40℃(已回流)，开始滴加30％的双氧水45.4g(0.4mol)，在2h左右内滴毕，继续回流反应30min，hplc中控原料残留 10.49％；降温至≤30℃，滴加10％亚硫酸氢钠溶液70g，滴毕，搅拌30min。静置分层，有机层用饱和食盐水200g水洗，分层后有机层再用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，加入30g甲醇，降温0～5℃并保温搅拌5h，过滤，滤饼用150g正己烷润洗，滤饼烘干，得到4
′‑
溴甲基-2-联苯羧酸乙酯(白色固体)49.3g，摩尔收率80.6％，hplc：96.83％，原料残留为1.15％，二溴杂质为1.30％。