1.本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种埃克替尼中间体的制备方法及其应用。
背景技术：
2.肿瘤(tumor)是人的身体受到各种致癌因素影响，基因水平上局部组织的某个细胞失去对其正常生长的调控，导致细胞克隆性异常增生，从而形成了新生物。现在科学研究普遍认为，肿瘤细胞多为单克隆性的，既某个肿瘤中的全部瘤细胞均为一个突变细胞的后代。现在医学将肿瘤分为良性、恶性两个类别。恶性肿瘤被统称为癌症(cancer)。瘤细胞具有异常的形态、代谢和功能，并在不同程度上失去了分化成熟的能力。肿瘤生长旺盛，并具有相对的自主性，即使致瘤因素已不存在，仍能持续性生长，肿瘤细胞的遗传异常可以传给子代细胞。每个肿瘤细胞都含有引起其异常生长的基因组的改变。肿瘤性增生不仅与机体不协调，而且有害。非肿瘤性增生一般是多克隆性的。增生的细胞具有正常的形态、代谢和功能，能分化成熟，并在一定程度上能恢复原来正常组织的结构和功能。非肿瘤性增生有一点的限度，增生的原因一旦消除后就不再继续。非肿瘤性增生或者反应性增生有的属于正常新陈代谢所需的细胞更新。
3.盐酸埃克替尼（凯美纳）是一种具有自主知识产权的喹唑啉药物，用于治疗既往接受过至少一个化疗方案失败后的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。
4.已公开的申请号为cn202010316083.0的中国专利中公开了一种埃克替尼关键中间体的制备方法，属于药物合成技术领域。该发明的技术方案要点为：该发明分别使用三缩三乙二(对甲苯磺酸酯)和n-boc-3,4-二羟基苯胺为原料，分别经过冠醚环合反应，卤代反应，氨化反应(酰胺化反应)，在经过喹啉环合反应，最后经过氯化反应得到埃克替尼的关键中间体4-氯-喹唑啉并[6.7-6]-12-冠-4；该合成路线避免有原有路线需要使用到强酸溶液，避免了操作危险而且以及会产生大量的酸性废液。
[0005]
现有技术中的生产工艺中会添加大量的带有毒性的添加剂，如三氯氧磷，污染物的排放量较大，对环境污染性大，且目的产物的收率低。
技术实现要素：
[0006]
有鉴于此，本发明提供一种埃克替尼中间体的制备方法及其应用，有效降低了污染物的排放量，而且整个制备流程不添加三氯氧磷等含有剧毒的添加剂，而且整个工艺流程中埃克替尼中间体的收率得到很大的提高，提高到80%左右。
[0007]
本发明为一种埃克替尼中间体的制备方法，包括以下步骤；（1）将三缩三乙二醇加入碱性混合液中，碱性混合液为添加有四氢呋喃的质量浓度为32-35%的氢氧化钠溶液，再滴加对甲苯磺酰氯、四氢呋喃的混合液，进行酯化反应，反应结束后冷却、过滤、晾干，得到产物1，产物1的结构式如下；
（2）将产物1、3，4二羟基苯腈混合后滴加到乙腈和碳酸钾的混合溶液中，进行环合反应，反应结束后冷却、过滤、晾干，得到产物2，产物2的结构式如下；式如下；该步骤中的反应方程式如下；该步骤的关键是闭环，已形成构建埃克替尼的关键基团。
[0008]
（3）将产物2溶解于冰醋酸中，然后依次滴加发烟硝酸、浓硫酸，再43-46℃下反应2-3h，反应结束后，急冷到零度，析出固体，经重结晶、过滤、干燥得到产物3，产物3的结构式如下；该步骤中的反应方程式为；该步骤是为了将产物2氧化，硝基化，是的产物2上带上硝基，以便下一步的氨基化反应，因为氧化反应的时候难度较大，所以选用了氧化性很强的发烟硝酸、浓硫酸混合酸进行氧化反应。
[0009]
（4）将产物3溶于乙酸、乙醇的混合液1中，混合液1中乙酸、乙醇的质量比为1：3-5，加入铁粉，再加热回流进行氧化还原反应，所述产物3、铁粉的质量比为1：2-3，将反应后的溶液加水稀释后调整ph值为8-9，再加入萃取剂（萃取剂为二氯甲烷）进行萃取，收集萃取层，蒸干萃取剂，得到固体物，将固体物用乙醇热打浆，然后冷却、过滤、真空干燥，为62-67℃，得到埃克替尼中间产物bpi-x04，所述埃克替尼中间产物
bpi-x04的结构式如下；在酸性条件下带有氧化性的硝酸根和带有还原性的铁粉反应，该过程中一定要控制铁粉的添加量，避免副产物的生成。
[0010]
（5）将埃克替尼中间产物bpi-x04溶于甲苯中，再加入n,n-二甲基二甲缩醛，埃克替尼中间产物bpi-x04、n,n-二甲基二甲缩醛质量比为1：1-1.2。加热回流，反应完成后加入甲醇，搅拌打浆后过滤，干燥，得到埃克替尼中间产物bpi-x05（即本技术中要制备的埃克替尼中间产物），埃克替尼中间产物bpi-x05的结构式如下；n,n-二甲基二甲缩醛是甲基化剂，能使醇、羧酸、酚、硫酚等甲基化，合成醚、酯、甲酚等，可进行活泼亚甲基及其他活泼基团的甲酰化反应，合成杂环化合物。该过程中的副产物很少。
[0011]
一种基于前文所述的埃克替尼中间体的制备方法，包括以下步骤；将埃克替尼中间产物bpi-x05溶于乙酸中，加入3-氨基苯乙炔，加热回流反应，埃克替尼中间产物bpi-x05、3-氨基苯乙炔质量比为2-2.5：1，反应结束后加入甲醇分散、过滤、干燥得到埃克替尼；将埃克替尼分散到甲醇中，然后添加浓盐酸，过滤后用异丙醇打浆，过滤，将滤饼干燥后到盐酸埃克替尼。
[0012]
本发发明涉及的合成路线，避免了三氯氧磷的实用，工艺过程绿色，以三缩三乙二醇为起点，通过构造闭环、取代反应等获得埃克替尼中间产物的关键官能团，整个工艺过程副反应小，副产物少，所以每一步骤得到的产物纯度高，埃克替尼中间体的收率高。
具体实施方式
[0013]
下面结合具体实施方式对本发明进行详细描述。
[0014]
实施例1一种埃克替尼中间体的制备方法，包括以下步骤；（1）将三缩三乙二醇加入碱性混合液中，碱性混合液为添加有四氢呋喃的质量浓度为32%的氢氧化钠溶液，再滴加对甲苯磺酰氯、四氢呋喃的混合液，进行酯化反应，反应结束后冷却、过滤、晾干，得到产物1，产物1的结构式如下；（2）将产物1、3，4二羟基苯腈混合后滴加到乙腈和碳酸钾的混
合溶液中，进行环合反应，反应结束后冷却、过滤、晾干，得到产物2，产物2的结构式如下；式如下；该步骤中的反应方程式如下；该步骤的关键是闭环，已形成构建埃克替尼的关键基团。
[0015]
（3）将产物2溶解于冰醋酸中，然后依次滴加发烟硝酸、浓硫酸，再43℃下反应2h，反应结束后，急冷到零度，析出固体，经重结晶、过滤、干燥得到产物3，产物3的结构式如下；该步骤中的反应方程式为；（4）将产物3溶于乙酸、乙醇的混合液1中，混合液1中乙酸、乙醇的质量比为1：3，加入铁粉，再加热回流进行氧化还原反应，所述产物3、铁粉的质量比为1：2，将反应后的溶液加水稀释后调整ph值为8，再加入萃取剂（萃取剂为二氯甲烷）进行萃取，收集萃取层，蒸干萃取剂，得到固体物，将固体物用乙醇热打浆，然后冷却、过滤、真空干燥，为62℃，得到埃克替尼中间产物bpi-x04，所述埃克替尼中间产物bpi-x04的结构式如下；在酸性条件下带有氧化性的硝酸根和带有还原性的铁粉反应，该过程中一定要控
制铁粉的添加量，避免副产物的生成。
[0016]
（5）将埃克替尼中间产物bpi-x04溶于甲苯中，再加入n,n-二甲基二甲缩醛，埃克替尼中间产物bpi-x04、n,n-二甲基二甲缩醛质量比为1：1，加热回流，反应完成后加入甲醇，搅拌打浆后过滤，干燥，得到埃克替尼中间产物bpi-x05（即本技术中要制备的埃克替尼中间产物），埃克替尼中间产物bpi-x05的结构式如下；一种基于前文所述的埃克替尼中间体的制备方法，包括以下步骤；将埃克替尼中间产物bpi-x05溶于乙酸中，加入3-氨基苯乙炔，加热回流反应，埃克替尼中间产物bpi-x05、3-氨基苯乙炔质量比为2：1，反应结束后加入甲醇分散、过滤、干燥得到埃克替尼；将埃克替尼分散到甲醇中，然后添加浓盐酸，过滤后用异丙醇打浆，过滤，将滤饼干燥后到盐酸埃克替尼。
[0017]
实施例2一种埃克替尼中间体的制备方法，包括以下步骤；（1）将三缩三乙二醇加入碱性混合液中，碱性混合液为添加有四氢呋喃的质量浓度为33%的氢氧化钠溶液，再滴加对甲苯磺酰氯、四氢呋喃的混合液，进行酯化反应，反应结束后冷却、过滤、晾干，得到产物1，产物1的结构式如下；（2）将产物1、3，4二羟基苯腈混合后滴加到乙腈和碳酸钾的混合溶液中，进行环合反应，反应结束后冷却、过滤、晾干，得到产物2，产物2的结构式如下；式如下；该步骤中的反应方程式如下；该步骤的关键是闭环，已形成构建埃克替尼的关键基团。
[0018]
（3）将产物2溶解于冰醋酸中，然后依次滴加发烟硝酸、浓硫酸，
x05、3-氨基苯乙炔质量比为2.4：1，反应结束后加入甲醇分散、过滤、干燥得到埃克替尼；将埃克替尼分散到甲醇中，然后添加浓盐酸，过滤后用异丙醇打浆，过滤，将滤饼干燥后到盐酸埃克替尼。
[0021]
实施例3一种埃克替尼中间体的制备方法，包括以下步骤；（1）将三缩三乙二醇加入碱性混合液中，碱性混合液为添加有四氢呋喃的质量浓度为35%的氢氧化钠溶液，再滴加对甲苯磺酰氯、四氢呋喃的混合液，进行酯化反应，反应结束后冷却、过滤、晾干，得到产物1，产物1的结构式如下；（2）将产物1、3，4二羟基苯腈混合后滴加到乙腈和碳酸钾的混合溶液中，进行环合反应，反应结束后冷却、过滤、晾干，得到产物2，产物2的结构式如下；式如下；该步骤中的反应方程式如下；该步骤的关键是闭环，已形成构建埃克替尼的关键基团。
[0022]
（3）将产物2溶解于冰醋酸中，然后依次滴加发烟硝酸、浓硫酸，再46℃下反应3h，反应结束后，急冷到零度，析出固体，经重结晶、过滤、干燥得到产物3，产物3的结构式如下；该步骤中的反应方程式为；
该步骤是为了将产物2氧化，硝基化，是的产物2上带上硝基，以便下一步的氨基化反应，因为氧化反应的时候难度较大，所以选用了氧化性很强的发烟硝酸、浓硫酸混合酸进行氧化反应。
[0023]
（4）将产物3溶于乙酸、乙醇的混合液1中，混合液1中乙酸、乙醇的质量比为1： 5，加入铁粉，再加热回流进行氧化还原反应，所述产物3、铁粉的质量比为1：3，将反应后的溶液加水稀释后调整ph值为9，再加入萃取剂（萃取剂为二氯甲烷）进行萃取，收集萃取层，蒸干萃取剂，得到固体物，将固体物用乙醇热打浆，然后冷却、过滤、真空干燥，为67℃，得到埃克替尼中间产物bpi-x04，所述埃克替尼中间产物bpi-x04的结构式如下；在酸性条件下带有氧化性的硝酸根和带有还原性的铁粉反应，该过程中一定要控制铁粉的添加量，避免副产物的生成。
[0024]
（5）将埃克替尼中间产物bpi-x04溶于甲苯中，再加入n,n-二甲基二甲缩醛，埃克替尼中间产物bpi-x04、n,n-二甲基二甲缩醛质量比为1： 1.2。加热回流，反应完成后加入甲醇，搅拌打浆后过滤，干燥，得到埃克替尼中间产物bpi-x05，埃克替尼中间产物bpi-x05的结构式如下；一种基于前文所述的埃克替尼中间体的制备方法，包括以下步骤；将埃克替尼中间产物bpi-x05溶于乙酸中，加入3-氨基苯乙炔，加热回流反应，埃克替尼中间产物bpi-x05、3-氨基苯乙炔质量比为2.5：1，反应结束后加入甲醇分散、过滤、干燥得到埃克替尼；将埃克替尼分散到甲醇中，然后添加浓盐酸，过滤后用异丙醇打浆，过滤，将滤饼干燥后到盐酸埃克替尼。
[0025]
分析计算实施例1至三种埃克替尼中间产物bpi-x05的收率，分别为，78.6%，80.6%，78.5%。
[0026]
本发发明涉及的合成路线，避免了三氯氧磷的实用，工艺过程绿色，以三缩三乙二醇为起点，通过构造闭环、取代反应等获得埃克替尼中间产物的关键官能团，整个工艺过程副反应小，副产物少，所以每一步骤得到的产物纯度高，埃克替尼中间体的收率高。