一种瑞普替尼的合成方法与流程

1.本发明属于化学合成领域，具体涉及一种瑞普替尼的合成方法。


背景技术：

2.瑞普替尼(ripretinib)的化学名称为1-[4-溴-5-[1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基]-2-氟苯基]-3-苯基脲，结构式如下；是一种酪氨酸激酶开关控制抑制剂，通过使用独特的双重作用机制来调节激酶开关和活化环，从而广泛抑制kit和pdgfrα突变激酶。2020年5月15日在美国上市，商品名qinlock，适用于治疗患有晚期胃肠道间质瘤(gist)的成年患者。瑞普替尼(ripretinib)是第一个被批准用于四线治疗gist的新药，目前已在美国、加拿大、澳大利亚批准上市。2020年7月，我国国家药品监督管理局(nmpa)已受理瑞普替尼(ripretinib)的新药上市申请。2020年8月，瑞普替被国家药监局纳入优先审评，是一种具有很好的市场价值的新药。
[0003][0004]
由于瑞普替尼问世不久，关于其制备方法的报道较少，现有报道的合成方法存在诸多有待改进之处。例如，专利wo2013184119a1(cn104902895b)公开了其合成路线如下：
[0005][0006]
该路线存在以下缺点：(1)三氯氧磷取代反应、二氧化锰氧化反应、硝化反应等步骤会产生大量废水，对环境危害大；(2)异氰酸苯酯有刺激性气味、剧毒，对人体健康危害大；(3)最后一步反应需要四天时间，耗时太长，不能节能减排；(4)该路线先合成中间体1和
中间体2，然后再对接关环，整个反应步骤很长、操作繁琐、成本高、不利于工业化放大生产。
[0007]
又如，专利cn112625038a公开了瑞普替尼的合成路线如下：
[0008][0009]
该路线与专利wo2013184119a1(cn104902895b)报道的路线相似，最后一步反应将异氰酸苯酯替换为了n-苯基甲酰胺，其同样存在如下缺点：硝化反应等步骤会产生大量废水，对环境危害大；反应步骤很长、操作繁琐、成本高、不利于工业化放大生产。
[0010]
因此，提供更加简单、环保的合成高收率、高纯度的瑞普替尼的方法具有非常重要的意义。


技术实现要素：

[0011]
为了解决瑞普替尼现有合成工艺的缺点，本发明提出了一条全新的瑞普替尼合成路线。
[0012]
本发明提供了一种合成瑞普替尼的方法，包括如下步骤：
[0013]
(1)化合物1与化合物a在碱的作用下发生取代反应生成化合物2；
[0014]
(2)化合物2在加氢催化剂的作用下与氢气发生反应生成化合物3；
[0015]
(3)化合物3在碱作用下与苯胺、三光气反应得到化合物4；
[0016]
(4)化合物4在碱作用下与碘乙烷发生取代反应得到化合物5；
[0017]
(5)化合物5与甲氨反应得到瑞普替尼；
[0018]
反应式如下：
[0019][0020]
进一步地，步骤(1)所述碱为无机碱和/或有机碱；
[0021]
和/或步骤(2)所述加氢催化剂为钯碳、二氧化铂、雷尼镍和/或金属单质还原剂中的任意一种；
[0022]
和/或步骤(3)所述的碱为有机碱；
[0023]
和/或步骤(4)所述的碱为无机碱和/或有机碱。
[0024]
更进一步地，步骤(1)所述碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钠、三乙胺、吡啶、哌啶、n,n-二异丙基乙胺中的至少一种，优选为碳酸钾；
[0025]
和/或步骤(2)所述加氢催化剂为10％pd/c、二氧化铂、雷尼镍、铁粉、锌粉或锡粉，优选为10％pd/c；
[0026]
和/或步骤(3)所述的碱为三乙胺、吡啶、哌啶、吗啉、n,n-二异丙基乙胺中的至少一种，优选为三乙胺；
[0027]
和/或步骤(4)所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钠、三乙胺、吡啶、n,n-二异丙基乙胺中的至少一种，优选为碳酸钾。
[0028]
更进一步地，步骤(1)所述化合物1、化合物a、碱的摩尔比为：1：(1～3)：(2～5)；
[0029]
和/或步骤(2)所述加氢催化剂的质量分数为化合物2的15％～20％；
[0030]
和/或步骤(3)所述化合物3、苯胺、三光气、碱的摩尔比为：1：(1～3)：(1～3)：(2～5)；
[0031]
和/或步骤(4)所述化合物4、碘乙烷、碱的摩尔比为：1：(1～3)：(2～5)；
[0032]
和/或步骤(5)所述化合物5、甲氨的摩尔比为：1：(1～3)。
[0033]
更进一步地，步骤(1)所述化合物1、化合物a、碱的摩尔比为：1:1.2:2；
[0034]
和/或步骤(2)所述加氢催化剂的质量分数为化合物2的16％～17％；
[0035]
和/或步骤(3)所述化合物3、苯胺、三光气、碱的摩尔比为：1:1.2:1.2:2；
[0036]
和/或步骤(4)所述化合物4、碘乙烷、碱的摩尔比为：1:1.1:2.5；
[0037]
和/或步骤(5)所述化合物5、甲氨的摩尔比为：1:1.5。
[0038]
进一步地，步骤(1)所述反应在溶剂a中进行；步骤(2)所述反应在溶剂b中进行；步骤(3)所述反应在溶剂c中进行；步骤(4)所述反应在溶剂d中进行；步骤(5)所述溶剂在溶剂e中进行；
[0039]
溶剂a为n,n-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、乙醇、醋酸酐或冰乙酸；
[0040]
溶剂b为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环或异丙醚；
[0041]
溶剂c为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环或甲苯；
[0042]
溶剂d为n,n-二甲基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二甲亚砜或乙腈；
[0043]
溶剂e为n,n-二甲基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二甲亚砜或乙腈。
[0044]
更进一步地，步骤(1)所述反应在四氢呋喃中进行；步骤(2)所述反应在乙醇中进行；步骤(3)所述反应在二氯甲烷中进行；步骤(4)所述反应在n,n-二甲基甲酰胺中进行；步骤(5)所述反应在n,n-二甲基甲酰胺中进行。
[0045]
更进一步地，步骤(1)所述取代反应的条件为：40～60℃反应2～5h；
[0046]
和/或步骤(2)所述反应的条件为：20～35℃反应4～7h；
[0047]
和/或步骤(3)所述反应的条件为：20～35℃反应1～5h；
[0048]
和/或步骤(4)所述的反应条件为：50～70℃反应4～7h；
[0049]
和/或步骤(5)所述的反应条件为：50～70℃反应3～6h。
[0050]
优选地，步骤(1)所述取代反应的条件为：50℃反应3h；
[0051]
和/或步骤(2)所述反应的条件为：20～30℃反应5h；
[0052]
和/或步骤(3)所述反应的条件为：20～30℃反应2h；
[0053]
和/或步骤(4)所述的反应条件为：60℃反应5h；
[0054]
和/或步骤(5)所述的反应条件为：60℃反应4h。
[0055]
更进一步地，步骤(1)还包括用盐酸、饱和氯化钠萃取、干燥、浓缩的步骤；
[0056]
和/或步骤(2)还包括过滤、浓缩、纯化的步骤；
[0057]
和/或步骤(3)还包括用盐酸随去，浓缩的步骤；
[0058]
和/或步骤(4)还包括加水，用乙酸乙酯萃取，干燥、浓缩的步骤；
[0059]
和/或步骤(5)还包括加水，用乙酸乙酯萃取，干燥、浓缩的步骤。
[0060]
本发明的有益效果：(1)原料易于购买；(2)使用苯胺和三光气为反应原料，避免了异氰酸苯酯的使用，减少了对人体的危害，也更加环保；(3)整个反应过程操作简单，收率和纯度高，降低了生产成本，提高了瑞普替尼的品质。
[0061]
本发明“10％pd/c”是指钯质量分数10％的钯碳催化剂。
[0062]
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
[0063]
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
[0064]
图1为本发明合成的瑞普替尼的质谱图。
具体实施方式
[0065]
本发明所用原料与设备均为已知产品，通过购买市售产品所得。
[0066]
实施例1、本发明方法合成瑞普替尼
[0067]
步骤1、2-(2-溴-4-氟-5-硝基苯基)-3-(6-氯-4-硝基吡啶-3-基)丙烯酸甲酯(化合物2)的合成
[0068]
将2-溴-4-氟-5-硝基苯甲酸甲酯(20g，0.0685mol)、4-氨基-6-氯-3-吡啶甲醛(15.33g，0.0822mol)、三乙胺(13.86g，0.137mol)和四氢呋喃(200ml)加入到反应瓶中，加热至50℃反应3h，tlc监控反应完全。降温至室温，依次用1n盐酸(100ml)、饱和食盐水(100ml)萃取，无水硫酸钠干燥有机相。过滤，浓缩，得到2-(2-溴-4-氟-5-硝基苯基)-3-(6-氯-4-硝基吡啶-3-基)丙烯酸甲酯(化合物2)30.92g，收率98％。
[0069]
步骤2、(3-(5-氨基-2-溴-4-氟苯基)-7-氯-1,6-萘啶-2(1h)-酮(化合物3)的合成
[0070]
将化合物2(30.92g，0.0671mol)、10％pd/c(5g)和乙醇(300ml)加入到反应瓶中，通氢气常温常压反应5h，tlc监控反应完全。过滤，浓缩得到粗品，再用甲醇/二氯甲烷(100ml/200ml)纯化，得到(3-(5-氨基-2-溴-4-氟苯基)-7-氯-1,6-萘啶-2(1h)-酮(化合物3)23.50g，收率95％，纯度99.3％。
[0071]
步骤3、1-(4-溴-5-(7-氯-2-氧-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲
(化合物4)的合成
[0072]
将苯胺(6.07g，0.0652mol)、三光气(19.35g，0.0652mol)和二氯甲烷(200ml)加入到反应瓶中，搅拌均匀后再加入化合物3(20g，0.0543mol)和三乙胺(10.99g，0.1086mol)，室温反应2h，tlc监控反应完全。用1n盐酸(100ml)萃取，有机相浓缩干，得到1-(4-溴-5-(7-氯-2-氧-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲(化合物4)24.63g，收率93％。
[0073]
步骤4、1-(4-溴-5-(7-氯-1-乙基-2-氧-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲(化合物5)的合成
[0074]
将化合物4(10g，0.0205mol)、碘乙烷(3.52g，0.02255mol)、碳酸钾(7.09g，0.0513mol)和n,n-二甲基甲酰胺(100ml)加入到反应瓶中，加热至60℃反应5h，tlc监控反应完全。降温至室温，加入200ml水，用乙酸乙酯萃取(100mlx3)，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，然后用甲基叔丁基醚(100ml)打浆，得到1-(4-溴-5-(7-氯-1-乙基-2-氧-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲(化合物5)9.31g，收率88％。
[0075]
步骤5、瑞普替尼的合成
[0076]
将化合物5(10g，0.0194mol)、甲胺(40％水溶液，2.26g，0.0291mol)和n,n-二甲基甲酰胺(100ml)加入到反应瓶中，加热至60℃反应4h，tlc监控反应完全。降温至室温，加入200ml水，用乙酸乙酯萃取(100mlx3)，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，然后用乙腈/水(50ml/50ml)纯化，得到瑞普替尼8.91g，收率90％，纯度99.6％。
[0077]
lcms:m/z 510.2[m+h]
+
，谱图见图1。
[0078]
综上，本发明提供了一种合成瑞普替尼的新方法，反应原料易于获得，避免了异氰酸苯酯的使用，环境友好；反应过程操作简单，收率和纯度高，降低了生产成本，提高了瑞普替尼的品质，具有很好的推广应用价值。