技术特征：
1.一种式i所示化合物tomivosertib的合成新方法，其特征在于，包括：(1)使式1所示化合物与pd/c和zn粉接触，以便获得式2所示化合物；(2)使式2所示化合物先与浓硫酸接触，得到的反应液再与环己酮接触，以便获得式4所示化合物；(3)使式4所示化合物与式5所示化合物接触，以便获得式6所示化合物；(4)使式6所示化合物与盐酸溶液接触，以便获得式i所示化合物，2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，包括如下步骤：室温下将式1所示化合物加入至水中，再加入5％～20％pd/c和zn粉，将混合物放入高压釜中，在120℃～150℃反应10～15小时，反应液冷却至室温后过滤，用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗涤后浓缩，浓缩物用体积比为10：1的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂在硅胶上柱层析纯化产物，得式2所示化合物。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，式1所示化合物与zn粉的摩尔比为1:(2.5～3.5)，优选式1所示化合物与zn粉的摩尔比为1:3；任选地，在步骤(1)中，式1所示化合物与pd的质量比为1:0.1；任选地，在步骤(1)中，优选式1所示化合物与pd/c、zn粉接触搅拌反应的条件为在150℃反应10小时。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，包括如下步骤：将式2所示化合物和浓硫酸的混合溶液升温至75℃～85℃搅拌20～30分钟，lcms检测反应完全，将反应液降至室温后，加入环己酮，将混合液在100℃下加热8h，冷却至室温，倒入冰水中，随后用碳酸钠溶液调ph值至6.8～7.1，混合液用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相后用盐水洗涤后浓缩，浓缩物用体积比为(8～12)：1的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂在硅胶上柱层析纯化产物，得式4所示化合物。5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，式2所示化合物和浓硫酸的质量体积比为1:(2.9～3.2)(g/v)，优选式2所示化合物和浓硫酸的质量/体积比为1:3；任选地，在步骤(2)中，式2所示化合物和环己酮的质量体积比为1:(17～24)(g/v)，优选式2所示化合物和环己酮的质量/体积比为1:20；任选地，在步骤(2)中，优选式2所示化合物和浓硫酸反应的温度为80℃，反应时间为25分钟；
任选地，在步骤(2)中，优选所述硅胶柱层析的溶剂为体积比为10：1的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂。6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，包括如下步骤：室温下，将式4所示化合物和式5所示化合物加入1,4-二氧六环中，搅拌均匀，加入pd(oac)2、xantphos和cs2co3，将反应液在氮气保护下，升温保持在96℃～100℃反应4h，反应毕，将反应液过滤后减压浓缩，浓缩物用体积比为(8～12)：1的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂在硅胶上柱层析纯化产物，得式6所示化合物。7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，式4所示化合物与式5所示化合物、以及与pd(oac)2、xantphos、cs2co3反应的摩尔比为1:(1.05～1.3):(0.12～0.2):(0.12～0.2):(1.8～2.5)，优选式4所示化合物与式5所示化合物、以及与pd(oac)2、xantphos、cs2co3反应的摩尔比为1:1.1:0.15:0.15:2；任选地，在步骤(3)中，优选所述硅胶柱层析的溶剂为体积比为10：1的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂。8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(4)中，包括如下步骤：0℃下，在搅拌下，向式6所示化合物中加入4m hcl/dioxane溶液，加毕，保持温度在0℃反应0.5h，反应毕后，反应液减压浓缩至固体，得到式i所示化合物。9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，在步骤(4)中，式6所示化合物与4m hcl/dioxane溶液的质量体积比为1:(8～11)(g/v)，优选式6所示化合物与4m hcl/dioxane溶液的质量体积比为1:10(g/v)。10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，包括如下步骤：室温下将式1所示化合物(50.0g,0.254mol)加入至水(500ml)中，再加入10％的pd/c(5g)和zn粉(49.5g,0.761mol)，将混合物放入高压釜中，在150℃反应10小时，反应液冷却至室温后过滤，用乙酸乙酯(3
×
500ml)萃取，有机层用盐水(500ml)洗涤后浓缩，浓缩物用体积比为10：1的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂在硅胶上柱层析纯化产物，得式2所示化合物，得量41.8g，收率77.3％；在步骤(2)中，包括如下步骤：将式2所示化合物(30.0g,0.141mol)和浓硫酸(90ml)的混合溶液升温至80℃搅拌25分钟，lcms检测反应完全，将反应液降至室温后，加入环己酮(600ml)，将混合液在100℃下加热8h，冷却至室温，倒入冰水(1000ml)中，随后用碳酸钠溶液调ph值至7.1，混合液用乙酸乙酯(3
×
1000ml)萃取三次，合并有机相后用盐水(1000ml)洗涤后浓缩，浓缩物用体积比为10：1的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂在硅胶上柱层析纯化产物，得式4所示化合物，得量36.4g，收率83.0％；在步骤(3)中，包括如下步骤：室温下，将式4所示化合物(31.1g,0.1mol)和式5所示化合物(23.1g,0.11mol)加入1,4-二氧六环(330ml)中，搅拌均匀，加入pd(oac)2(3.4g,0.015mol)，xantphos(14.4g,0.015mol)和cs2co3(65.2g,0.2mol)，将反应液在氮气保护下，升温保持在100℃反应4h，反应毕，将反应液过滤后减压浓缩，浓缩物用体积比为10：1的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂在硅胶上柱层析纯化产物，得式6所示化合物，得量37.6g，收率85.4％；在步骤(4)中，包括如下步骤：0℃下，在搅拌下，向式6所示化合物(44.0g,0.1mol)中加入4m的hcl/dioxane溶液(440ml)，加毕，保持温度在0℃反应0.5h，反应毕后，反应液减压浓
缩至固体，得到式i所示化合物，得量32.3g，收率94.9％，hplc纯度99.7％。
技术总结
本发明涉及一种激酶抑制剂化合物Tomivosertib的合成新方法。本发明所述的新方法，其路线选取的初始原料廉价且易得，其经过还原反应、羰基亲核加成后脱水缩合成环、再经过卤代反应后脱保护基反应合成目标分子，总步骤是4步，简化了合成制备目标化合物的工艺步骤，适合于原料药的工业化大生产的需求。适合于原料药的工业化大生产的需求。
技术研发人员：陈程 范昭泽 陈龙
受保护的技术使用者：武汉九州钰民医药科技有限公司
技术研发日：2022.03.31
技术公布日：2022/6/28