一种适用于碘海醇大生产的纯化方法与流程

1.本发明涉及化学合成及纯化技术领域，具体涉及一种适用于碘海醇大生产的纯化方法。


背景技术：

2.碘海醇是碘系列造影剂的原料，这类造影剂通常在进行ct造影诊断前注入静脉，用于血管造影，泌尿系统、脊髓及股关节、淋巴系统造影，具有造影密度低，毒性低，耐受型好等优点，是目前最好的造影剂之一，备受市场关注。
3.在原料药生产过程中，质量、安全、成本是企业较为关注的重点。目前碘海醇生产方法中大多是使用正丁醇、异丙醇、丙二醇单甲醚等组合型溶剂结晶法以达到去除o-烷基杂质群等目的，该纯化方式中需要先将碘海醇固化才可以进行，碘海醇固化通常以低极性溶剂冲析法和喷雾干燥法居多，该过程能耗高，效率低。结晶过程中溶剂使用量大，且混合溶剂涉及到精馏塔精馏分离工序，在溶剂回收过程中制造了较大困难，无形中增加了时间成本和资源成本。本发明意在提供一种适用于碘海醇生产特别是大生产的非固化法，低倍量、单一型溶剂，纯化效果更优的纯化方法，使该原料药合成时间成本和资源成本进一步下降，也切合绿色化工的宗旨。


技术实现要素：

4.本发明的目的是提供一种适用于碘海醇大生产的纯化方法，以解决现有技术的不足。
5.本发明采用以下技术方案：
6.一种适用于碘海醇大生产的纯化方法，包括如下步骤：
7.(1)将碘海醇反应液后处理得到的碘海醇水溶液用乙醇夹带1～2次以达到脱水目的，乙醇夹带操作如下：加入碘海醇质量1～3倍的乙醇，于真空度不低于-0.08mpa，温度为60～70℃条件下减压蒸馏至无流量或近无流量；其中，碘海醇反应液后处理得到的碘海醇水溶液中碘海醇和水的质量比为60～80：40～20；
8.(2)加入碘海醇质量2～10倍的乙醇，在78～80℃常压蒸馏，在常压蒸馏的同时用新的乙醇保持体积恒定，直至置换出碘海醇质量2～3倍的乙醇，以达到共沸脱去水分目的；
9.(3)置换结束后，在78～80℃下常压回流3～6小时，碘海醇会随着回流的进行持续析出；
10.(4)回流结束后，降温至35～40℃，保温4～8小时，过滤，用无水乙醇洗涤滤饼，干燥，得碘海醇成品。
11.进一步地，碘海醇反应液后处理包括如下步骤：
12.(a)、减压蒸馏出碘海醇反应液中60％～70％溶剂，再用去离子水夹带1～3次以达到脱溶目的，去离子水夹带操作如下：加入减压蒸馏前碘海醇反应液中30％～40％溶剂质量的去离子水，减压蒸馏至无流量或近无流量；
13.(b)、依次经电渗析脱盐和阴阳离子树脂脱盐；
14.(c)、减压蒸馏，控制碘海醇和水的质量比为60～80：40～20。
15.进一步地，步骤(1)将碘海醇反应液后处理得到的碘海醇水溶液用乙醇夹带1次。
16.进一步地，步骤(1)碘海醇反应液后处理得到的碘海醇水溶液中碘海醇和水的质量比为80：20。
17.进一步地，步骤(2)加入碘海醇质量5～7倍的乙醇。
18.进一步地，步骤(4)用0.1～0.15倍碘海醇质量的无水乙醇洗涤滤饼；于真空度不低于-0.08mpa，温度为55～65℃条件下减压干燥5～8小时。
19.进一步地，步骤(a)用去离子水夹带3次。
20.进一步地，步骤(a)于真空度不低于-0.08mpa，温度为70～80℃条件下减压蒸馏。
21.进一步地，步骤(b)经电渗析脱盐至电导率200μs/cm以下，再经阴阳离子树脂脱盐至电导率10μs/cm以下。
22.进一步地，步骤(c)于真空度不低于-0.08mpa，温度为70～80℃条件下减压蒸馏。
23.本发明的有益效果：
24.1、本发明打破了碘海醇纯化过程中需要从反应液中固化出碘海醇，再使用组合型溶剂结晶的传统模式，本发明通过夹带及置换，直接于液体状态下进行结晶，省去固化步骤，并且采用单一溶剂结晶，便于实际生产特别是大规模生产中的溶剂回收，同时乙醇价格低廉、无毒、易回收，使用溶剂倍量小，使得碘海醇的生产成本(包括资源成本和时间成本)进一步降低。
25.2、本发明所得碘海醇成品，均符合usp药典、ep药典的质量要求，收率高且稳定。
附图说明
26.图1为实施例1碘海醇反应液即反应终止后的反应液的hplc图谱。
27.图2为实施例1碘海醇反应液经后处理得到的碘海醇水溶液的hplc图谱。
28.图3为实施例2碘海醇成品hplc图谱。
29.图4为实施例3碘海醇成品hplc图谱。
具体实施方式
30.下面结合实施例和附图对本发明做更进一步地解释。下列实施例仅用于说明本发明，但并不用来限定本发明的实施范围。
31.本发明适用于本领域所有碘海醇反应液，如以下常见方式制得的碘海醇反应液：在常温条件下，以乙二醇单甲醚作为溶剂，以甲醇钠作为碱性催化剂，使5-乙酰氨基-n1,n3-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘异邻苯二甲酰胺(下文均以乙酰碘化物代称)和3-氯-1,2-丙二醇进行n-烷基化反应制得的碘海醇反应液。
32.一种适用于碘海醇大生产(工业化量产，一般300吨以上)的纯化方法，包括如下步骤：
33.一、后处理碘海醇反应液
34.(a)、于真空度不低于-0.08mpa，温度为70～80℃条件下减压蒸馏出碘海醇反应液中60％～70％溶剂，再用去离子水夹带1～3次以达到脱溶目的，优选用去离子水夹带3次，
去离子水夹带操作如下：加入减压蒸馏前碘海醇反应液中30％～40％溶剂质量的去离子水，于真空度不低于-0.08mpa，温度为70～80℃条件下减压蒸馏至无流量或近无流量；
35.(b)、经电渗析脱盐至电导率200μs/cm以下，再经阴阳离子树脂(先经过阳离子树脂柱，再经过阴离子树脂柱)脱盐至电导率10μs/cm以下；
36.(c)、于真空度不低于-0.08mpa，温度为70～80℃条件下减压蒸馏，控制碘海醇和水的质量比为60～80：40～20，优选为80：20；
37.二、碘海醇纯化至成品
38.(1)将碘海醇反应液后处理得到的碘海醇水溶液用乙醇夹带1～2次以达到脱水目的，优选用乙醇夹带1次，乙醇夹带操作如下：加入碘海醇质量1～3倍的乙醇，于真空度不低于-0.08mpa，温度为60～70℃条件下减压蒸馏至无流量或近无流量；其中，碘海醇反应液后处理得到的碘海醇水溶液中碘海醇和水的质量比为60～80：40～20，优选为80：20；该步骤是迅速使绝大部分水脱去；
39.(2)加入碘海醇质量2～10倍的乙醇，优选为3～9倍，更优选为4～8倍，最佳为5～7倍，在78～80℃常压蒸馏，在常压蒸馏的同时用新的乙醇保持体积恒定，直至置换出碘海醇质量2～3倍的乙醇，以达到共沸脱去水分目的；该步骤是源源不断将微量水置换出来；
40.(3)置换结束后，在78～80℃下常压回流3～6小时，碘海醇会随着回流的进行持续析出；采用常压回流目的是让物料缓慢析出，有助于质量提升；
41.(4)回流结束后，降温至35～40℃，保温4～8小时，过滤，用0.1～0.15倍碘海醇质量的无水乙醇洗涤滤饼，于真空度不低于-0.08mpa，温度为55～65℃条件下减压干燥5～8小时，得碘海醇成品。
42.实施例1
43.(1)向玻璃四口反应瓶中投入400g乙二醇单甲醚，100g 30wt％甲醇钠甲醇溶液，300g乙酰碘化物，30℃下搅拌溶解，溶清后加入60g 3-氯-1,2-丙二醇，在此温度下反应30小时；用58g 35wt％工业盐酸将反应淬灭，以终止反应继续进行，得到碘海醇反应液。
44.(2)于真空度不低于-0.08mpa，温度为75℃条件下减压蒸馏出碘海醇反应液2/3的乙二醇单甲醚267g，再用去离子水夹带3次，每次去离子水夹带操作如下：加入130g去离子水，于真空度不低于-0.08mpa，温度为75℃条件下减压蒸馏至无流量或几乎无流量。
45.(3)经过电渗析设备脱盐至电导率200μs/cm以下；再经阴阳离子树脂(先经过阳离子树脂柱，再经过阴离子树脂柱)进一步脱盐至电导率10μs/cm以下。
46.(4)于真空度不低于-0.08mpa，温度为75℃条件下减压蒸馏，控制碘海醇和水的质量比为80：20，即完成了碘海醇反应液的后处理，得到碘海醇水溶液。
47.实施例2
48.(1)取实施例1中一半重量后处理得到的碘海醇水溶液182g(300g乙酰碘化物理论产生329.7g碘海醇，转换率98.2％即323.8g碘海醇，经过脱盐收率有所损失，大约在10％左右，即剩余291.4g，此步骤起始料为80％浓度水溶液，即总重364.3g，取一半约182g，含有碘海醇145.7g)用无水乙醇夹带1次，使绝大部分水脱去，操作如下：加入150g无水乙醇，于真空度不小于-0.08mpa，温度为65℃条件下减压蒸馏至无流量或近无流量。
49.(2)加入1015g的无水乙醇，在78-80℃常压蒸馏，同时用新无水乙醇补充至体积恒定，源源不断将微量水置换出来，约置换300g无水乙醇时有碘海醇产品析出，置换结束。
50.(3)置换结束后，在78-80℃下常压回流3小时，碘海醇会随着回流的进行持续析出。
51.(4)回流结束后，降温至35℃保温4小时，过滤，用0.1倍碘海醇重量的无水乙醇淋洗滤饼，于真空度不低于-0.08mpa，温度为60℃条件下减压干燥5小时即得碘海醇成品127.78g。
52.实施例3
53.(1)取实施例1中一半重量后处理得到的碘海醇水溶液182g，用无水乙醇夹带1次，使绝大部分水脱去，操作如下：加入150g无水乙醇，于真空度不小于-0.08mpa，温度为65℃条件下减压蒸馏至无流量或近无流量。
54.(2)加入740g的无水乙醇，在78-80℃常压蒸馏，同时用新无水乙醇补充至体积恒定，源源不断将微量水置换出来，约置换250g无水乙醇时有碘海醇产品析出，置换结束。
55.(3)置换结束后，在78-80℃下常压回流3小时，碘海醇会随着回流的进行持续析出。
56.(4)回流结束后，降温至35℃保持4小时，过滤，并0.1倍碘海醇重量的无水乙醇淋洗滤饼，于真空度不低于-0.08mpa，温度为60℃条件下减压干燥5小时即得碘海醇成品133.02g。
57.按照ep药典的hplc有关物质检测方法检测，各实施例检测结果如图1-图4及表1所示：
58.表1
59.