专利名称:3，4，5-三甲氧基苯甲腈的制法的制作方法
本发明是制备3，4，5-三甲氧基苯甲腈的一种新的改进方法。
3，4，5-三甲氧基苯甲腈是化学工业，特别是制药工业中一种已知的中间产品。例如，它可用于合成2，4-二氨基-5-(3，4，5-三甲氧苄基)-嘧啶(即三甲氧苄二氨嘧啶)，该产品是一种众所周知的抗菌剂和磺胺增效剂。3，4，5-三甲氧基苯甲腈还可以用于制造化学工业上普遍使用的3，4，5-三甲氧基苯甲醛。3，4，5-三甲氧基苯甲醛是一种不易获得的化合物，通常是由3，4，5-三甲氧基苯甲腈制备的。
3，4，5-三甲氧基苯甲腈的制法已知有数种。其中之一是以3，4，5-三甲氧基苯甲酸为原料，按照已知的方法，使3，4，5-三甲氧基苯甲酸与氯化亚砜作用，获得3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯。再使3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯与氢氧化铵反应转化为3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺。此酰胺用三氯氧磷脱水即生成3，4，5-三甲氧基苯甲腈(《有机化学》杂誌第24卷，1959年第387页)(J.Org.Chem24，387(1959))。上述方法的缺点是反应须经过三个步骤，并且需要分离出中间产物。三步中生成酰氯的一步要使用强腐蚀的氯化亚砜，因此，在工业化生产中将产生设备材料选择上的种种问题。此三反应的总产率只是中等水平。根据另一个已知方法，3，4，5-三甲氧基苯甲酸与等量的硫氰酸铅一同加热后转变为3，4，5-三甲氧基苯甲腈。此法的缺点是，所用的铅化合物有很强的毒性，并且在反应中产生硫化氢。此法亦不宜用于工业规模的生产，由于它会造成环境污染并对健康有害(《德国化学会誌》第38卷，第3635页)(Berichte 38，3635)。另一个生产方法(德国制药学会会誌，1934年，277期，221～223页)(Berichte der deutschen pharmazeutis-chen Gesellschaft 277，221～223(1934))是将3，4，5-三甲氧基苯甲酸与硫氢酸铅在200℃一同加热。此法有与上法相同的缺点，由于使用了强毒性的铅化合物，也不宜用于工业规模的生产。在上述参考文献中，皆未谈到产率。
另外还有不少3，4，5-三甲氧基苯甲腈的制法采用3，4，5-三甲氧基苯甲醛为起始原料。其中之一是将3，4，5-三甲氧基苯甲醛转变为相应的肟，再将所得之3，4，5-三甲氧基苯甲醛肟与10倍量的乙酐一同加热至沸。此法缺点在于，把3，4，5-三甲氧基苯甲醛肟在乙酐中加热是对水极为敏感的强腐蚀性操作法。因此用于工业规模的生产时，将面临设备材料的选择问题，并且成本高。文献中也未谈到各步的产率(德国化学会誌，41卷，1921页)(Berichte 41，1921)。根据另一些文献的报导(《美国化学会誌》1961年83卷，2203页;奥地利《化学家报》，1962年63卷(6)，177～182页)(J.Am.Chem Soc83，2203/1961/;sterr.Chemiker.Zeitung63，(6)，177～182(1962))3，4，5-三甲氧基苯甲醛在冰醋酸介质中与硝基丙烷和磷酸氢二铵反应，生成3，4，5-三甲氧基苯甲腈，产率为74%。此反应需在加热回流条件下进行较长时间(16小时)。此方法的缺点是，反应介质冰醋酸的侵蚀性和腐蚀性很大，另外，硝基丙烷是易爆炸的危险物质，难以处理。
综上所述，可以说，用3，4，5-三甲氧基苯甲醛作原料的3，4，5-三甲氧基苯甲腈的工业规模生产，除了有上述种种缺点外，其不经济性还在于3，4，5-三甲基苯甲醛是一种难得的物质。以3，4，5-三甲氧基苯甲酸为原料可以经济地、以工业规模生产3，4，5-三甲氧基苯甲腈。然而已知的以其为原料的制法是不适合用于工业规模生产的，其理由已在前面详细讨论过。
本发明的目的是，克服已有制备方法的各种缺陷，研究出一种以3，4，5-三甲氧基苯甲酸为原料能经济地以工业规模生产3，4，5-三甲氧基苯甲腈的方法。
本发明提供一种由3，4，5-三甲氧基苯甲酸制备3，4，5-三甲氧基苯甲腈的方法。该法包括用3，4，5-三甲氧基苯甲酸与尿素及氨基磺酸进行反应，然后分离出生成的3，4，5-三甲氧基苯甲腈。
本发明是基于如下的认识，以3，4，5-三甲氧基苯甲酸与尿素及氨基磺酸反应可一步生成所需的3，4，5-三甲氧基苯甲腈，产率也好。
氨基磺酸既可直接用于反应，也可在反应混合物中制得，于原反应器中继续反应。
本发明的具体做法是将1克分子3，4，5-三甲氧基苯甲酸与1.5～2.5克分子尿素及1.5～3.0克分子氨基磺酸反应。用2克分子尿素和2.0～2.5克分子氨基磺酸反应结果更好。反应可在温度为190～210℃时进行，特别是在约200℃时进行更好。反应需进行几个小时，一般反应时间为3～5小时。
最好在反应混合物中加入一种沸点高于200℃的溶剂。为此，宜选用二(脂肪二醇)的一烷基或二烷基醚(例如，二乙二醇二甲醚或二乙二醇二乙醚)、二元醇(例如，丙二醇)或十氢化萘。已证明选用二乙二醇-甲醚特别有利。
实施本发明的另一方式，是用尿素与氯磺酸反应制备氨基磺酸。反应可在加热到约100℃的条件下进行，待不再有气体放出后，于该反应物中加入3，4，5-三甲氧基苯甲酸。再于190～210℃下进行反应，较佳反应温度约为200℃。在该反应中，1克分子3，4，5-三甲氧基苯甲酸可用2.5～3.5克分子的尿素和1.5～3.0克分子的氯磺酸。较好的配比是1克分子3，4，5-三甲氧基苯甲酸用3克分子尿素和1.5～2.5克分子氯磺酸。
反应混合物可采用几种方法处理。一种是将反应混合物倾入水中然后碱化(例如加入碱金属氢氧化物水溶液)。无机盐类及未反应的3，4，5-三甲氧基苯甲酸溶入水溶液中，沉淀出的3，4，5-三甲氧基苯甲腈可用过滤或离心分离法分离。另一种方法是用合适的溶剂(例如甲苯)把3，4，5-三甲氧基苯甲腈萃取出来，然后蒸发所得的萃取液。
以本发明方法制得的3，4，5-三甲氧基苯甲腈一般可用于多种反应而不需经过任何纯化过程。但需要时也可采用重结晶的方法将其纯化(如可用甲醇重结晶)。
实施本发明的较好方式，是在分离出3，4，5-三甲氧基苯甲腈后，酸化剩下的水溶液以回收3，4，5-三甲氧基苯甲酸。酸化最好使用无机酸(如盐酸)。回收的3，4，5-三甲氧基苯甲酸可重新用于制备3，4，5-三甲氧基苯甲腈。
本发明方法的优点是，它可以工业规模实施，费用少，产率高。
从下面几个实例可以进一步了解本发明，但这并不意味着要求保护的范围仅限于所列的这些实例。
例1在140℃熔融125公斤(0.59公斤分子)3，4，5-三甲氧基苯甲酸、71公斤(1.18公斤分子)尿素和144公斤(1.48公斤分子)氨基磺酸的混合物，然后升温到190℃。在此温度下搅拌反应混合物2小时。加入90升二乙二醇-甲醚，再将反应混合物的温度升至190℃，并保持此温度继续搅拌2小时。
把反应混合物倾入1000升水中，将所得悬浮液冷却至20℃，再加入670公斤25%的氢氧化钠水溶液。无机盐类和未反应的3，4，5-三甲氧基苯甲酸进入水相。离心分离形成的悬浮液，可得到95公斤3，4，5-三甲氧基苯甲腈，产率为83.5%。熔点90℃。用甲醇重结晶后，得3，4，5-三甲氧基苯甲腈76.5公斤，产率为67.22%。熔点94℃。
将离心分离后的碱性母液加热至沸腾，再冷却到40～50℃，用浓盐酸调pH至1。所得悬浮液冷却至0～5℃，沉淀出的3，4，5-三甲氧基苯甲酸以离心法分离，并水洗去酸。这样可得50公斤湿的3，4，5-三甲氧基苯甲酸。加水200升于此产品，形成悬浮液，在该悬浮液中加入25升氢氧化铵水溶液直至产品完全溶解。过滤或者离心分离所得溶液并用浓盐酸调节滤液的pH值。沉淀出来的3，4，5-三甲氧基苯甲酸以离心法分离并水洗去酸然后干燥，这样可获得25公斤3，4，5-三甲氧基苯甲酸;此酸可重新用于3，4，5-三甲氧基苯甲腈的生产。反应了的3，4，5-三甲氧基苯甲酸中转化为3，4，5-三甲氧基苯甲腈的转化率为84.0%(此处3，4，5-三甲氧基苯甲腈为经过重结晶的产品)。
例2将396克(6.6克分子)尿素、639克(6.59克分子)氨基磺酸和700克(3.30克分子)3，4，5-三甲氧基苯甲酸的混合物在190℃加热4小时。再将此反应混合物冷却至室温并向其中加入1.5升水、5升甲苯和100克碳酸钙。生成的3，4，5-三甲氧基苯甲腈进入甲苯相。在100℃加热反应混合物20分钟，再冷却至室温，向其中加入200毫升浓氢氧化铵水溶液和25克活性炭。过滤，滤液分成有机层和水层。在真空条件下蒸发甲苯相，将剩余物悬浮于1.5升丙酮中，并加入25克活性炭，温热并过滤此混合物。滤液在搅拌下注入水中，滤出并干燥沉淀的产品。这样可得3，4，5-三甲氧基苯甲腈510克，产率为80%。熔点93℃。
在搅拌下于滤液中加入浓盐酸调节pH值至2。静置此混合物，然后滤出沉淀的产品，并水洗至中性再干燥。这样可得3，4，5-三甲氧基苯甲酸35克，此酸可重新用于制备3，4，5-三甲氧基苯甲腈。反应了的3，4，5-三甲氧基苯甲酸中转化为3，4，5-三甲氧基苯甲腈的转化率为84.3%。
例3在搅拌、水冷却及低于50℃的条件下向18.0克(0.3克分子)尿素中滴入20.4克(0.18克分子)氯磺酸。将此混合物加热到100℃并在此温度下搅拌到不再有气体放出为止。加入21.2克(0.10克分子)3，4，5-三甲氧基苯甲酸并在190～200℃下搅拌反应混合物4小时。然后将其冷却至室温并加入100毫升10%的氢氧化钠溶液。过滤形成的悬浮液，产品在过滤器上水洗然后干燥。如此可得15克3，4，5-三甲氧基苯甲腈，产率为77.7%。熔点92℃。粗产品用甲醇重结晶后，可得12.5克3，4，5-三甲氧基苯甲腈，产率为64.7%。熔点94℃。
3，4，5-三甲氧基苯甲酸可按例1的方法从滤液中回收(4.5克)。反应了的3，4，5-三甲氧基苯甲酸中转化为3，4，5-三甲氧基苯甲腈的转化率为82.2%。(重结晶过的3，4，5-三甲氧基苯甲腈)。
权利要求
1.由3，4，5--三甲氧基苯甲酸制备3，4，5--三甲氧基苯甲腈的方法，其特征包括；用3，4，5--三甲氧基苯甲酸与尿素及氨基磺酸反应，然后分离出生成的3，4，5--三甲氧基苯甲腈。
2.如权项1所述的方法，其特征包括，用氯磺酸与尿素就地反应制得氨基磺酸。
3.如权项1所述的方法，其特征包括，在190℃到210℃之间进行该反应需3至5小时。
4.如权项2所述的方法，其特征包括，在190℃到210℃之间进行该反应需3至5小时。
5.如权项1所述的方法，其特征包括，对于1克分子的3，4，5-三甲氧基苯甲酸，使用1.5至2.5克分子，最好为2克分子，的尿素及1.5至3.0克分子，最好为2.0至2.50克分子，的氨基磺酸。
6.如权项2所述的方法，其特征包括，对于1克分子的3，4，5-三甲氧基苯甲酸，使用2.5至3.5克分子，最好为3克分子，的尿素及1.5至3.0克分子，最好为1.5至2.5克分子，的氯磺酸。
7.如权项1所述的方法，其特征包括，在所说的反应混合物中加入沸点高于200℃的溶剂，最好加入二乙二醇的一烷基或二烷基醚、二元醇、二元醇的醚或芳香烃化合物。
8.如权项7所述的方法，其特征包括，所用的沸点高于200℃的溶剂为二乙二醇-甲醚。
9.如权项1所述的方法，其特征包括，采用下述步骤分离3，4，5-三甲氧基苯甲腈将反应混合物中的无机盐类和未反应的3，4，5-三甲氧基苯甲酸溶解在碱金属氢氧化物的水溶液中，然后以过滤或者离心分离法分出3，4，5-三甲氧基苯甲腈。
10.如权项1所述的方法，其特征包括，3，4，5-三甲氧基苯甲腈的分离是使用一种合适的溶剂(最好是甲苯)进行萃取，然后蒸发此萃取液。
11.如权项1至10项中任一项所述的方法，其特征包括，将3，4，5-三甲氧基苯甲腈过滤分离后，酸化所得到的含水滤液，将沉淀出的3，4，5-三甲氧基苯甲酸分离出来，重新使用。
专利摘要
本发明涉及由3，4，5—三甲氧基苯甲酸制备3，4，5—三甲氧基苯甲腈的方法，它包括用3，4，5—三甲氧基苯甲酸和尿素及氨基磺酸进行反应，然后分离出生成的3，4，5—三甲氧基苯甲腈。
文档编号C07C253/22GK85101310SQ85101310
公开日1987年1月24日 申请日期1985年4月1日
发明者意斯特文俄布 申请人:埃格伊特吉奥格伊斯泽威格伊斯泽特导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan