水相以二氯甲烷多次萃取，40°C减压蒸馏即得终产物2-[3H]-艾地普林。
[0053]实施例5
[0054](I)在配有磁子的10mL的圆底中依次加入二氯甲烷60mL、艾地普林8.0g (26.5mmol)和1.0克(41mmol)已经事先处理过的氢化钠，搅拌溶解后加入二叔丁基二碳酸酯(BOC酸酐)11.5g (53.0mmol)，25°C搅拌反应12小时，将反应液倾入50mL冰水中，在分液漏斗中萃取，取二氯甲烷层，加入无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩后以少量乙酸乙酯重结晶得到BOC保护的艾地普林8.5g。
[0055](2)取步骤⑴得到的BOC酸酐保护的艾地普林4g(8mmol)溶于50mL 二氯甲烷中，另取液溴2.53g(16mmol)溶解于1mL 二氯甲烷中，在冰浴(O?5°C )下将其缓慢滴加入艾地普林的二氯甲烷中，滴加完成后在25°C避光搅拌反应4h，停止反应，向反应体系中加入1.3g Na2S2O3*和多余的溴素，有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到粗产物，再经甲醇重结晶得产物2-溴代的BOC-保护的艾地普林。
[0056](3)在配有磁子的50mL的圆底中依次加入步骤⑵得到的2_溴代的BOC-保护的艾地普林2g(3.5mmol)和乙酸乙酯25mL，搅拌使溶解。随后加入三氟乙酸2.5mL，加热至45°C搅拌反应4小时后，置于0°C以下冷冻析出晶体，过滤后即为2-溴代艾地普林650mg。
[0057](4)在配有磁子的1mL圆底反应瓶中依次加入2mL甲醇、步骤(3)得到的2-溴代的艾地普林50mg、0.2mL冰醋酸和10% Pd/C 25mg，在搅拌条件下通入高纯氚气，调整反应压强为lOOmmHg，反应温度为60°C，反应4h后停止反应，液氮冷冻，回收剩余氚气后室温解冻，离心去除Pd/C，得到的甲醇溶液供下一步纯化。
[0058](5)步骤(4)中所得到的产物采用制备液相进行分离纯化，制备条件为=VenusilXBP-C18 色谱柱(10 μ m，21.5 X 150mm)，流动相为甲醇与 0.05 % 氨水(v:v，50:50)，流速5.0mL/min,紫外检测波长280nm，柱温30°C。收集保留时间与艾地普林相对应的流动相组分，45°C减压蒸馏去除甲醇，水相以二氯甲烷多次萃取，40°C减压蒸馏即得终产物2-氣-艾地普林。
[0059]实施例6
[0060](I)在配有磁子的10mL的圆底中依次加入二氯甲烷60mL、艾地普林8.0g (26.5mmol)和1.0克(41mmol)已经事先处理过的氢化钠，搅拌溶解后加入二叔丁基二碳酸酯(BOC酸酐)11.5g (53.0mmol)，25°C搅拌反应12小时，将反应液倾入50mL冰水中，在分液漏斗中萃取，取二氯甲烷层，加入无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩后以少量乙酸乙酯重结晶得到BOC保护的艾地普林8.5g，产率65%。
[0061](2)取步骤⑴得到的BOC酸酐保护的艾地普林4g(8mmol)溶于50mL 二氯甲烷中，另取液溴2.53g(16mmol)溶解于1mL 二氯甲烷中，在冰浴(O?5°C )下将其缓慢滴加入艾地普林的二氯甲烷中，滴加完成后在25°C避光搅拌反应4h，停止反应，向反应体系中加入1.3g Na2S2O3*和多余的溴素，有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到粗产物，再经甲醇重结晶得产物2-溴代的BOC-保护的艾地普林。
[0062](3)在配有磁子的50mL的圆底中依次加入步骤⑵得到的2_溴代的BOC-保护的艾地普林2g(3.5mmol)和乙酸乙酯25mL，搅拌使溶解。随后加入三氟乙酸2.5mL，加热至45°C搅拌反应4小时后，置于0°C以下冷冻析出晶体，过滤后即为2-溴代艾地普林650mg。
[0063](4)在配有磁子的1mL圆底反应瓶中依次加入2mL甲醇、步骤(3)得到的2-溴代的艾地普林50mg、0.2mL冰醋酸和10% Pd/C 25mg，在搅拌条件下通入高纯氚气，调整反应压强为400mmHg，反应温度为60°C，反应3h后停止反应，液氮冷冻，回收剩余氚气后室温解冻，离心去除Pd/C，得到的甲醇溶液供下一步纯化。
[0064](5)步骤(4)中所得到的产物采用制备液相进行分离纯化，制备条件为=VenusilXBP-C18色谱柱(10ym，2L5X150mm)，流动相为甲醇与0.05%氨水(v: V，50:50)，流速5.0mL/min,紫外检测波长280nm，柱温30°C。收集保留时间与艾地普林相对应的流动相组分，45°C减压蒸馏去除甲醇，水相以二氯甲烷多次萃取，40°C减压蒸馏即得终产物2-氚-艾地普林。
[0065]经测定计算，所制备的氚标记艾地普林化学纯度彡99%、放化纯度彡99.2%、比活度为34.4Ci/g?
[0066]除以上实施实例外，本发明还可以有其它实施方式。凡采用等同替换或等效变换的实施方案，均落在本发明的要求保护范围。
【主权项】
1.一种氚标记艾地普林的制备方法，其特征在于以下步骤: (1)将艾地普林溶解于二氯甲烷或三氯甲烷或四氢呋喃中后，加入碱性催化剂，再加入2?4倍质量数的二叔丁基二碳酸酯，即BOC酸酐，于25°C搅拌反应12小时；将反应液倾入适量冰水中，分取有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后析晶得到BOC保护的艾地普林； (2)取步骤(I)中得到的BOC酸酐保护的艾地普林溶于二氯甲烷或三氯甲烷或乙醚中，在O?5°C缓慢滴加溶于二氯甲烷的N-溴代琥珀酰亚胺即NBS或溴素即Br2，BOC酸酐保护的艾地普林与投料比以质量数计为1:2?1:4，滴加完成后在25°C搅拌反应2?4h，停止反应，向反应体系中加入Na2S2O3中和多余的Br 2，将所得的有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到粗产物，经甲醇重结晶得产物2-溴代的BOC酸酐保护的艾地普林； (3)将步骤(2)所得产物2-溴代的BOC酸酐保护的艾地普林溶于适量的乙酸乙酯后，滴加5-15倍质量数的三氟乙酸，在25?60°C搅拌反应12-24h后，于0°C以下冷冻析出晶体即为2-溴代艾地普林； (4)在配有磁子的1mL圆底反应瓶中依次加入2mL甲醇，将步骤(3)所得的2-溴代的艾地普林50mg，0.2mL冰醋酸和10% Pd/C 25mg，在搅拌条件下通入高纯氚气，调整反应压强为100-400mmHg，反应温度为60°C，反应I?4h后停止反应，用液氮冷冻，回收剩余氚气后室温解冻，离心去除Pd/C，得到2-[3H]-艾地普林的粗产物； (5)将步骤(4)所得到的2-[3H]-艾地普林的粗产物采用制备液相进行分离纯化，制备条件为-Venusil XBP-C18，O μ m，21.5 X 150mm，色谱柱，流动相采用甲醇与0.05%氨水，体积比为50:50，流速为5.0mL/min，紫外检测波长为280nm，柱温为30°C ;收集保留时间与艾地普林相对应的流动相组分，去除流动相，得终产物氚标记艾地普林(2-[3H]_艾地普林)。 其中: 步骤(I)中氨基保护反应的溶剂采用的碱性催化剂选自氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾或氢化钠，BOC酸酐的使用量以质量数计为原料的2-4倍。
2.如权利要求1所述的一种氚标记艾地普林的制备方法，其特征在于，步骤(I)中氨基保护反应的溶剂中的碱性催化剂为氢化钠。
3.根据权利要求1所述的氚标记艾地普林的合成方法，其特征在于:步骤(4)中氚-卤交换反应采用小量的冰醋酸作为助溶剂和催化剂。
4.权利要求1-3任一项所述的的方法在制备氚标记艾地普林中的应用。
【专利摘要】本发明属于放射性化学合成领域，具体涉及一种氚标记艾地普林的制备方法。本发明以艾地普林为原料，经过氨基保护后发生溴代反应得到2-溴-艾地普林，再以Pd/C为催化剂，2-溴-艾地普林与氚气发生氚-卤交换，得到高放化纯度(≥99.2％)、高化学纯度(≥99％)、高比活度(34.4Ci/g)的氚标记艾地普林。本发明为新药艾地普林的体内药理毒理作用靶标的寻找和发现及其在动物体内的处置如吸收、分布、代谢和排泄等的研究提供物质基础，同时也为结构相似药物的同位素标记合成提供了参考。
【IPC分类】C07D239-49
【公开号】CN104529911
【申请号】CN201410855612
【发明人】袁宗辉, 王立业, 潘源虎, 黄玲利, 王玉莲, 陶燕飞, 陈冬梅, 谢书宇, 郝海红, 程古月, 王旭, 彭大鹏, 刘振利
【申请人】华中农业大学
【公开日】2015年4月22日
【申请日】2014年12月31日