光学活性二苄胺衍生物及其制备方法
【专利说明】
[0001] 本申请是申请号为201180027596. 9、申请日为2011年6月3日、发明名称为"光 学活性二苄胺衍生物及其制备方法"的中国专利申请的分案申请。
技术领域
[0002] 本发明涉及作为药物的有效成分等有用的光学活性二苄胺衍生物及其制备方法。
【背景技术】
[0003] 近年来，因生活水平提高而伴随的饮食向高热量和高胆固醇型变化、肥胖、运动不 足、老龄化等，造成患有血脂障碍（高脂血症）和由此引起的动脉硬化性疾病的患者激增。 以Framingham研宄为首的多项病因学研宄表明，低密度脂蛋白（LDL)胆固醇值与心脏病的 发病率成正比，因此血脂障碍和动脉硬化的药物治疗将重点放在降低LDL胆固醇值上（非 专利文献1)。
[0004] 高LDL胆固醇血症是心血管疾病的重要风险因素之一，其治疗方法随着HMG-CoA 还原酶抑制剂（statins，他汀类药物）的推出取得了飞跃性进步。然而，虽然他汀类药物有 力地降低了 LDL胆固醇，但心血管疾病引起的心脏意外、死亡率的降低仍停留在约30%。人 们认为通过进一步降低LDL胆固醇可以进一步减轻心血管疾病引起的死亡风险，但是存在 着他汀类药物的高剂量给予会增加横纹肌溶解症的风险，而无法应用的问题。
[0005] 因此，希望有一种与他汀类药物的作用模式不同、并且具有强效的血中LDL胆固 醇降低作用的药物。
[0006] 前蛋白转化酶（PCs)是哺乳类的丝氨酸蛋白酶家族的成员，与细菌中的枯草杆菌 蛋白酶、酵母中的kexin具有同源性。作为PCs之一的PCSK9 (前蛋白转化酶枯草杆菌蛋 白酶/kexin 9 型：Proprotein Convertase Subtilisin/kexin 9)主要在肝脏中表达，分 泌到细胞外，在肝细胞膜表面上与LDL受体结合，促进LDL受体向细胞内转移。转移到细胞 内的LDL受体被细胞内器官分解。LDL受体具有将含LDL胆固醇的脂蛋白从循环血液中输 送至肝脏的功能，因此PCSK9蛋白的产生抑制了肝脏对血中LDL胆固醇的摄取，结果使血中 LDL胆固醇升高。实际上，已知在PCSK9基因中具有功能获得型突变的人的血中LDL胆固 醇水平高，与常染色体显性高胆固醇血症有关（非专利文献2)。另一方面，在PCSK9基因 中具有功能缺失突变的人的血中LDL胆固醇水平较低（非专利文献3)。此外，动物级别显 示，肝脏的PCSK9基因缺失的小鼠的LDL胆固醇为低值（非专利文献4)。
[0007] 根据以上内容，认为通过抑制PCSK9蛋白的产生等来降低该蛋白量或者抑制 PCSK9蛋白的功能与LDL受体量的增加有关，进而与强效的LDL胆固醇降低作用相关。
[0008] 在这种背景下，最近与PCSK9蛋白的功能抑制或产生抑制相关的研宄日渐活跃。 例如，作为使用抗体或反义寡核苷酸的技术，报导了通过PCSK9的单克隆抗体来抑制PCSK9 蛋白的功能、通过RNA干扰来抑制PCSK9蛋白的产生等（非专利文献5?7)。另外，作为使 用低分子化合物的技术，有黄连素（berberine)降低了 HepG2细胞中的PCSK9的mRNA和蛋 白水平的报道（非专利文献8);作为膜联蛋白A2 (annexin A2)活化剂的5-氮杂胞嘧啶核 苷促进了 PCSK9蛋白与膜联蛋白A2的结合，抑制了 LDL受体的分解的报道（专利文献1)。 然而，除了上述物质以外，几乎没有报道低分子化合物的PCSK9蛋白功能抑制剂或PCSK9蛋 白产生抑制剂。
[0009] 需要说明的是，专利文献2中公开了对胆固醇酯转运蛋白（CETP)显示强抑制活 性、具有强的血中HDL胆固醇增加作用、具有二苄胺结构的嘧啶化合物，作为其实施例45化 合物公开了为外消旋体的下式（I)所示化合物（反式-{4-[({2-[({1-[3,5_双（三氟甲 基）苯基]乙基} {5-[2-(甲基磺酰基）乙氧基]嘧啶-2-基}氨基）甲基]-4-(三氟甲 基）苯基}(乙基）氨基）甲基]环己基}乙酸，在以下的说明书中也称"外消旋体化合物 ⑴"），
【主权项】
1?实质上光学上纯的（s)-反式-{4-[({2-[({l-[3,5-双（三氟甲基）苯基]乙基} {5-[2-(甲基磺酰基）乙氧基]嘧啶_2_基}氨基）甲基]_4_(三氟甲基）苯基}(乙基） 氨基）甲基]环己基}乙酸、或其盐、或它们的溶剂合物。 2?实质上光学上纯的反式-{4-[({2-[({1-[3,5_双（三氟甲基）苯基]乙基} {5-[2-(甲基磺酰基）乙氧基]嘧啶_2_基}氨基）甲基]_4_(三氟甲基）苯基}(乙基） 氨基）甲基]环己基}乙酸的左旋性对映异构体、或其盐、或它们的溶剂合物。
3.权利要求1或2记载的化合物、或其盐、或它们的溶剂合物，其光学纯度为99%ee以 上。
4.药物，该药物以权利要求1?3的任一项中记载的化合物、或其盐、或它们的溶剂合 物作为有效成分。
5.权利要求4中记载的药物，其用于预防和/或治疗选自高LDL血症、血脂障碍、动 脉硬化、动脉粥样硬化、外周血管疾病、高胆固醇血症、家族性高胆固醇血症、心血管功能障 碍、心绞痛、缺血、心肌缺血、血栓形成、心肌梗塞、缺血再灌注损伤、血管形成性再狭窄和高 血压的疾病。 6. PCSK9 mRNA表达抑制剂，其以权利要求1?3的任一项中记载的化合物、或其盐、或 它们的溶剂合物作为有效成分。 7. PCSK9蛋白量的降低剂，其以权利要求1?3的任一项中记载的化合物、或其盐、或它 们的溶剂合物作为有效成分。 8. PCSK9蛋白产生抑制剂，其以权利要求1?3的任一项中记载的化合物、或其盐、或它 们的溶剂合物作为有效成分。 9. LDL受体量的增加剂，其以权利要求1?3的任一项中记载的化合物、或其盐、或它们 的溶剂合物作为有效成分。
【专利摘要】光学活性二苄胺衍生物及其制备方法。具有降低PCSK9蛋白量、增加LDL受体量的作用的、实质上光学上纯的(S)-反式-{4-[({2-[({1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)氨基)甲基]环己基}乙酸、或其盐、或它们的溶剂合物。
【IPC分类】A61P3-06, A61P7-02, A61K31-505, A61P9-12, C07D239-47, A61P9-00, A61P9-10
【公开号】CN104529910
【申请号】CN201510015412
【发明人】扇谷忠明, 村上猛, 三代泽胜利, 涩谷公幸, 山崎浩市, 日下部太一
【申请人】兴和株式会社
【公开日】2015年4月22日
【申请日】2011年6月3日
【公告号】CA2801417A1, CN102933559A, EP2578574A1, EP2578574A4, US8906895, US20130225814, WO2011152508A1