一种提高羟基苯并咪唑基化合物水溶性的方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物合成技术领域，涉及一种提高羟基苯并咪唑基化合物水溶性的方法。
【背景技术】
[0002] 羟基苯基苯并咪唑类化合物为一类重要荧光化合物，具有较强的荧光强度和荧光 量子收率，特别是具有大的Stokes位移，可作为小分子荧光探针的荧光发射团，存在的主 要问题为该类荧光化合物的水中溶解度较小，应用受到限制，适当增加此类化合物的溶解 度十分必要。
[0003] 通过磺化反应在分子中引入磺酸基，可以提高探针分子的水溶性和生物相容性。 芳环上的磺基还可转化为羟基、氨基、氯基、氰基等，从而制得一系列中间体。有时，为了定 位或有利于其他反应的进行，可先在芳环上暂时引入磺酸基，完成特定反应后，再进行磺酸 基水解。
[0004] 羟基苯基苯并咪唑类化合物是一类重要荧光化合物,对于这类含有杂环结构的苯 环上的磺化，国内外报道却很少。卿圣波等以5-磺酸钠间苯二甲酸为原料经聚合反应合成了 磺化聚苯并咪唑。早在1962年，I. F. IofTe等就用邻苯二胺和磺酸基水杨酸直接缩合的方 法合成了轻基苯基苯并咪唑磺酸。而国内外对轻基苯基苯并咪唑直接磺化的报道目前很少。
【发明内容】
[0005] 本发明的主要目的是针对现有技术所得羟基苯基苯并咪唑类化合物水溶性较差 的问题，提供一种简单易操作，提高羟基苯基苯并咪唑类化合物水溶性的方法，从而解决了 羟基苯基苯并咪唑类化合物作为探针分子，由于溶解度小而应用受限的问题。
[0006] 为实现上述目的，本发明公开了如下的记述内容： 一种提高羟基苯并咪唑基化合物水溶性的方法，其特征在于按如下的步骤进行： (1) 取水杨醛与亚硫酸氢钠，溶于95%乙醇中形成溶液，室温条件下反应4 ~ 6小时 后形成沉淀，再加入邻苯二胺与N，N-二甲基甲酰胺，加热回流2 ~ 4小时，向溶液中倾注入 水，抽滤并干燥得固体，并用良性溶剂重结晶，得化合物I ;所述亚硫酸氢钠与水杨醛的投 摩尔比为0. 8:1 ~ 1. 2:1 ;邻苯二胺与水杨醛的投料摩尔比为1:1 ~ 1. 3:1 ;
【主权项】
1. 一种提高羟基苯并咪唑基化合物水溶性的方法，其特征在于按如下的步骤进行： (1) 取水杨醛与亚硫酸氢钠，溶于95%乙醇中形成溶液，室温条件下反应4 ~ 6小时 后形成沉淀，再加入邻苯二胺与N，N-二甲基甲酰胺，加热回流2 ~ 4小时，向溶液中倾注入 水，抽滤并干燥得固体，并用良性溶剂重结晶，得化合物I ;所述亚硫酸氢钠与水杨醛的投 摩尔比为0. 8:1 ~ 1. 2:1 ;邻苯二胺与水杨醛的投料摩尔比为1:1 ~ 1. 3:1 ;
(2) 将步骤（1)所得化合物I溶解在磺化剂中，水浴加热反应2 ~ 4小时，向反应物中 注入水，静置一段时间后得到沉淀，先用碳酸氢钙中和，并过滤出不溶于水的杂质，再利用 乙醚萃取水溶液，静置分层，取澄清的水层，过滤，得到上清液； (3) 将上清液减压浓缩，用已稀释的稀盐酸，酸沉淀上清液，抽滤得到所要的磺化产物； 再经碱处理，并于70 °C减压蒸发掉水分，即得到化合物II ;
2. 权利要求1所述的制备方法，其中步骤（1)所述亚硫酸氢钠与水杨醛，溶解在乙醇 中，在磁力搅拌下反应4小时，直至生成沉淀，再加入邻苯二胺与N，N-二甲基甲酰胺。
3. 权利要求1所述的制备方法，其中步骤（1)所述向溶液中注入水之前，需在KKTC回 流2小时。
4. 权利要求1所述的制备方法，其中步骤（1)所述向溶液中倾注入10倍量的水，抽滤 并干燥得固体，并以乙醇作为良性溶剂重结晶。
5. 权利要求1所述的制备方法，其中步骤（2)所述磺化剂为浓度为90 % (W/W)的浓硫 酸。
6. 权利要求1所述的制备方法，其中步骤（2)所述浓硫酸与化合物I的重量份数比为 4. 5:1 ?5. 5:1 〇
7. 权利要求1所述的制备方法，其中步骤（2)所述加热温度为45°C，加热时间为4小 时。
8. 权利要求1所述的制备方法，其中步骤（3)所述已稀释的稀盐酸浓度为12 %(W/W)。
【专利摘要】本发明公开了一种提高羟基苯并咪唑基化合物水溶性的方法。包括以下步骤：首先以亚硫酸氢钠为缩合剂，水杨醛与邻苯二胺缩合制备4-羟基-3-苯并咪唑-2-基苯磺酸（化合物I)。然后以浓硫酸为磺化剂，化合物I经过磺化反应,碱处理制备4-羟基-3-苯并咪唑-2-基苯磺酸钠（化合物II）。该方法简单易操作，所得羟基苯并咪唑基磺酸衍生物水溶性良好，进一步促进羟基苯基苯并咪唑类荧光化合物作为荧光探针分子的应用与开发。
【IPC分类】C07D235-18
【公开号】CN104529906
【申请号】CN201410812033
【发明人】陈喆, 张宁, 杨昕
【申请人】天津药物研究院药业有限责任公司
【公开日】2015年4月22日
【申请日】2014年12月24日