请W02009061821A2中记载。
[0027] 本发明的组合物在25°C和大气压力下为液体，除包含至少一种如上所述的纤维素 離之外，还包含有机液体稀释剂。该里术语"有机液体稀释剂"是指在25°C和大气压力下 为液体的有机溶剂，或两种或多种有机溶剂的混合物。优选的有机液体稀释剂是具有一个 或多个杂原子如氧，氮或面素例如氯的极性有机溶剂。更优选的有机液体稀释剂是醇，例如 多官能醇，如甘油，或优选单官能醇，如甲醇，己醇，异丙醇或正丙醇；離，如四氨快喃，酬，如 丙酬，甲基己基酬，或甲基异了基酬；醋类，如醋酸己醋；面代姪类，如二氯甲烧；或膳，如己 膳。更优选有机液体稀释剂具有1至6,最优选1至4个碳原子。本发明的液体组合物还 可W包含水；然而，该液体组合物应该包含大于50,优选至少65,更优选至少75重量％的有 机液体稀释剂，和小于50,更优选为35,最优选25重量％的水，基于有机液体稀释剂和水的 总重量。优选的任选混有少量的水的有机液体稀释剂的具体例子是；甲醇，四氨快喃，二氯 甲烧，80?95重量％的甲醇和20?5重量％的水的混合物，80?95重量％的四氨快喃和 20?5重量％的水的混合物，55?85重量％的丙酬和45?15重量％的水的混合，15? 85重量％的丙酬和85?15重量％的甲醇的混合物，15?85重量％的甲基己基酬和85? 15重量％的甲醇的混合物，30?50重量％的丙締膳和70?50重量％的C1-4- 一元醇如 甲醇，己醇，异丙醇，或正丙醇的混合物；30?50重量％的甲醇和70?50重量％的四氨快 喃或己酸己醋的混合物，或70?90重量％的己醇和10?30重量％的四氨快喃或己酸己 醋的混合物。
[002引本发明的包含有机液体稀释剂和上述纤维素離的液体组合物具有令人惊讶的贬 存稳定性。已经发现，含有上述W 2重量％的水溶液在20°C下测量时粘度最多为2. 33mPa 'S 纤维素離的液体组合物，比含有有机液体稀释剂和具有较高粘度的类似纤维素離的液体 组合物具有更好的长时间储存稳定性。当本发明的液体组合物包含有机液体稀释剂和10 重量％的上述纤维素離，基于液体组合物的总重量计，25°C下，在制备30分钟后通常具有 10?4000mPa ? S，特别具有50?1500mPa ? S，最特别具有100?lOOOmPa ? S的粘度。当 包含10重量％的上述纤维素離的本发明液体组合物在25°C保存至少16小时，其粘度通常 不大于液体组合制备后在25°C下，30分钟后粘度的15倍，优选不大于10倍。因此，本发明 包含一种有机液体稀释剂和上述纤维素離的液体组合物在室温储存时不会有不希望的粘 度增加。粘度增加趋势的减弱使得上述至少一种纤维素離在含有有机液体稀释剂的液体组 合物中具有较高的浓度，同时保持该液体组合物的流动性。如果本发明的组合物直接用于 液体形式，例如悬浮的形式，可喷雾组合物，或下文所述的糖浆，增加的储存稳定性是特别 重要的。然而，如果稀释液从液体组合物中除去来生产如下文所述的各种剂型，增加的储存 稳定性也很重要。增加的储存稳定性可W提高加工窗口，即，从液体组合物的制备到其进一 步处理的可能的时间段。
[0029] 本发明的液体组合物作为活性成分的赋形剂体系，特别是用于制备活性成分的赋 形剂系统的中间体，如化肥，除草剂和杀虫剂，或生物活性成分，如维生素，草药和矿物质补 充剂和药物。因此，本发明的液体组合物优选包含一种或多种活性成分，最优选一种或更多 种药物。术语"药物"具有一般传统含义，表示对动物，尤其是人类具有有益的预防和/或 治疗性质的化合物。优选地，该药是一种"低溶解性药物"，即药物在生理相关的抑值（例 如，pH 1-8)的水中的溶解度为约0.5毫克/毫升或更少。药物的水溶解度越低，本发明越 具有更大的实用价值。因此，本发明的组合物中对于小于0. 1毫克/毫升或低于0. 05毫克 /毫升或低于0. 02毫克/毫升，甚至小于0. 01毫克/毫升的水溶解度的低溶解度药物是首 选的，其中水溶性（mg/mL)是指在任何生理相关的水溶液（例如，抑值为1至8的溶液）， 包括USP模拟的胃肠缓冲液中观察到的最小值。
[0030] 包含在本发明的液体组合物和本发明的固体分散体中的纤维素離能够保持低水 溶性活性成分的浓度，如水溶性差的药物在过饱和溶液水平。与没有上述纤维素離相比，水 溶性差的活性成分在水溶液中能保持更高的浓度。水溶性差的活性成分在水溶液中的过饱 和程度取决于多种因素，如物理稳定性和给定的活性成分的溶解速率。Dwayne T.化iesen 等人在 MOLECULAR PHARMACEUTICS VOL. 5, NO. 6, 1003-1019, 2008 的文章中根据 Tm/Tg 比 率相对log P的物理性质图对物理化学性质结构多样的化合物进行分类。log P值是衡量 化合物亲脂性的标准，定义为当两相相互平衡时，（1)药物在辛醇相的浓度与（2)药物在 水相中的浓度，两者W 10为底的对数比例，是一种被广泛接受的疏水程度的表征。log p 可W实验测定或使用现有技术的方法计算。当使用log P的计算值时，使用任何普遍接受 的计算log P的方法来计算最高值。计算的log P值通常设及如Clog P，Alog P和Mlog P的计算方法。log P也可W使用碎裂法估计，例如化ippen's碎裂法（27J.化em. Inf. Comput. Sci. 21(1987)) ;Viswanadhan' s 碎裂法（29J. Qiem. Inf. Comput. Sci. 163(1989)); 或化oto' s 碎裂法（1 犯ur. J. Med. Qiem. -Qiim. Theor. 71 (1984))。
[0031]
【主权项】
1. 一种液体组合物，其包括有机液体稀释剂和至少一种非离子型纤维素醚，所述纤维 素醚以2重量％的水溶液在20°C测量时具有至多2. 33mPa?s的粘度。
2. 权利要求1所述的液体组合物，其特征在于，还包含至少一种活性成分和任选的一 种或多种辅料。
3. 权利要求1或2所述的液体组合物，其特征在于，其中所述纤维素醚以2重量％的水 溶液在20°C测量时具有1. 20-2. 26mPa?s的粘度。
4. 权利要求1至3中任一项所述的液体组合物，其特征在于，所述至少一种纤维素醚是 羟烷基烷基纤维素或烷基纤维素。
5. 权利要求1至4中任一项所述的液体组合物，其特征在于，所述至少一种纤维素醚的 烷基取代度DS(烷基）为1. 0至2. 5。
6. 权利要求1至5中任一项所述的液体组合物，其特征在于，所述至少一种纤维素醚的 羟基烷氧基摩尔取代度MS(羟烷基）为0至1. 10。
7. 权利要求1至6中任一项所述的液体组合物，其特征在于，所述组合物还包含水，以 及组合物包含多于50重量％的有机液体稀释剂和小于50重量％的水，基于有机液体稀释 剂和水的总重量。
8. 权利要求2至7中任一项所述的液体组合物用于制备固体分散体的用途，所述固体 分散体包含至少一种纤维素醚中的至少一种活性成分。
9. 一种固体分散体，其特征在于包含至少一种纤维素醚中的至少一种活性成分，其中 所述纤维素醚以2重量％的水溶液在20°C测量时具有至多2. 33mPa?s的粘度。
10. 权利要求9所述的固体分散体，其中所述固体分散体已经配制成球剂、颗粒剂、丸 剂、片剂、胶囊、胶囊微颗粒、药片、胶囊填充物，或配制成粉剂、糊剂、乳霜、悬浮剂或浆液。
11. 制备权利要求9或10所述的固体分散体的方法，包括以下步骤： 共混a)至少一种以2重量％的水溶液在20°C测量时粘度为至多2. 33mPa*s的纤维素 醚，b) -种或多种活性成分和c) 一种或多种任选的添加剂，和 将共混物挤出。
12. 制备权利要求9或10所述的固体分散体的方法，包括以下步骤： 提供权利要求2至7中任一项所述的液体组合物，和 从所述液体组合物中除去液体稀释剂。
13. 权利要求12所述的方法，其中通过喷雾干燥、通过将液体组合物流延成膜或胶囊、 或通过将液体组合物施涂到固体载体上，将液体稀释剂从所述液体组合物中除去。
14. 一种涂布剂型的方法，包括将权利要求1至7中任一项所述的液体组合物与所述剂 型接触的步骤。
15. -种制造胶囊的方法，包括将权利要求1至7中任一项所述的液体组合物与浸渍插 针接触的步骤。
【专利摘要】一种包含有机液体稀释剂和至少一种非离子型纤维素醚的液体组合物在较长的时间周期内能稳定存在，其中纤维素醚以2重量％的水溶液在20℃测量时具有最多为2.33mPa·s的粘度。所述液体组合物可通过喷雾干燥法制备固体分散体，所述固体分散体包含至少一种活性成分和至少一种纤维素醚。另外，固体分散体可以通过混合和挤出至少一种活性成分，至少一种粘度至多2.33mPa·s的纤维素醚和任选的一种或多种辅料获得。
【IPC分类】A61K9-16, C08L1-28, A61K47-38, A61K9-08, A61K9-28
【公开号】CN104603194
【申请号】CN201380046061
【发明人】M·布拉克哈根, N·S·格拉斯曼, M·J·霍尔, S·J·吉约多, R·L·施密特, M·克纳尔
【申请人】陶氏环球技术有限责任公司
【公开日】2015年5月6日
【申请日】2013年7月12日
【公告号】EP2875072A1, US20150209436, WO2014014753A1