包含有机液体稀释剂和低粘度纤维素醚的组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种包含有机液体稀释剂和纤维素離的液体组合物W及一种包含活 性成分在纤维素離中的固体分散体。
【背景技术】
[0002] 大量的已知药物是低水溶性的，因此需要复杂的技术来制备合适的剂型。许多研 究都集中在药学上可接受的水溶性聚合物与低水溶性药物的组合使用。水溶性聚合物使用 的目的是降低药物的结晶度，从而减少溶解药物所需的活化能，W及建立药物分子周围的 亲水性环境，从而提高药物本身的溶解度来提高其生物利用度-即个体的体内吸收。然而， 水溶性聚合物与低水溶性药物的简单共混通常不能降低药物的结晶度，也不能提高药物的 溶解度。
[0003] G. van den Mooter，G. Van den Mooter, "The use of amorphous solid dispersions:A formulation strategy to overcome poor solubility and dissolution rate" , Drug Discov Today: Techno 1 (2011), doi : 10. 1016/j. ddtec. 2011. 10. 002,讨论了 非晶态固体分散体的制备过程，通过提高分散的速度和程度来增加难溶性药物的生物利用 度。制备非晶态固体分散体最广泛的两种生产方法为喷雾干燥和挤出，特别是热烙挤出。 前者的过程，从包含药物和有机溶剂或有机溶剂和水作为载体的溶液开始。通过喷嘴使溶 液雾化，随后溶剂快速蒸发（数量级毫秒），快速蒸发溶剂有助于固体分散体形成无定形状 态。
[0004] Dallas B. Warren等人（Journal of Drug Targeting, 2010 ;18 (10) : 704 - 731)研 究了水溶性纤维素離如駿甲基纤维素（CMC),甲基纤维素（MC)，哲己基纤维素（肥C)，和哲 丙基甲基纤维素（HPMC)作为聚合物沉淀抑制剂，改善水难溶性药物的吸收。
[0005] S. L. Raghavan 等人(International Journal of Pharmaceutics 212(2001)213 - 221)研究了 HPMC,MC，聚己締化咯烧酬（PV巧和聚己二醇（PEG400)对醋酸 氨化可的松（HA)结晶性的影响。
[0006] 国际专利申请W02008/047201公开了固体分散体，其包含水溶性差的可离子化的 药物，一种阳离子物种，和分散的聚合物，如哲丙基甲基纤维素化PMC)。根据实施例，药物和 HPMC巧3Prem LV ;Me化ocel饭，购自陶氏化学公司，Midland，MI)与水和甲醇混合形成喷雾 溶液。在HPMC中的药物的固体喷雾干燥分散体由所述溶液产生。
[0007] 不幸的是，包含一种有机液体稀释剂和纤维素離的组合物通常不能稳定存储，而 是在长时间贬存后表现出巨大的粘度增加。通过将液体组合物在低于室温下存储可W避免 粘度增加，但该会造成储存工艺复杂化并且增加成本，往往不可取。此外，观察到的粘度增 力口，往往限制了纤维素離在液体组合物中可达到的含量，从而增加了运输成本和溶剂回收 成本。
[000引基于高度的重要性和大量的水难溶性药物，本发明的目的是提供新的液体组合 物，其包含有机液体稀释剂和可W加入活性成分，如水溶性差的药物的纤维素離，该液体组 合物可喷雾干燥生产含活性成分于纤维素離中的固体分散体。本发明的一个优选的目的是 提供含有有机液体稀释剂和纤维素離的新的液体组合物，比已知的类似的有机液体稀释剂 和纤维素離的液体组合物具有更好的储存稳定性。本发明另一个优选的目的是获得包含有 机液体稀释剂和纤维素離的液体组合物，其可W提高活性成分在喷雾干燥所述液体组合物 获得的固体分散体中的溶解度。
【发明内容】
[0009] 令人惊讶的是，已经发现，含有有机液体稀释剂和一种非离子型纤维素離组合物 的贬存稳定性可W增加，如果其中设及的纤维素離具有非常低的粘度。
[0010] 因此，本发明的一个方面是一种液体组合物包含有机液体稀释剂和至少一种非离 子型纤维素離，其中纤维素離W 2重量％的水溶液在20°C测量时具有至多2. 33mPa 'S的粘 度。
[0011] 本发明的另一方面是使用上述定义的液体组合物制备包含至少一种活性成分在 至少一种纤维素離中的固体分散体。
[0012] 本发明的另一方面是包含至少一种活性成分在至少一种纤维素離中的固体分散 体，其中纤维素離W 2重量％的水溶液在20°C测量时具有至多2. 33mPa ? S的粘度。
[0013] 本发明的另一方面是制备固体分散体的方法，包括混合a)至少一种W 2重量％的 水溶液在20°C测量时具有至多2. 33mPa ? S的粘度纤维素離，b) -种或多种活性成分和C) 一种或多种任选的添加剂，W及将混合物挤出的步骤。
[0014] 本发明的另一方面是制备固体分散体的方法，该方法包括提供如上述定义的液体 组合物和从液体组合物中除去液体稀释剂的步骤。
[0015] 本发明的另一方面是一种涂覆剂型的方法，包括将如上述定义的液体组合物和剂 型接触的步骤。
[0016] 本发明的另一方面是制备胶囊的方法，包括使如上述定义的液体组合物与浸溃插 针接触的步骤。
【具体实施方式】
[0017] 本发明的液体组合物包括至少一种粘度至多2. 33mPa ? S，优选1. 20到 2. 26mPa ? S，更优选1. 20到2. OOmPa ? S，最优选1. 20到1. 80的纤维素離，在20°C下2重 量％的水溶液中测量。据了解，粘度值的确定为20°C，2%重量的纤维素離水溶液。2%重 量的纤维素離水溶液的制备是根据美国药典扣SP35，"Hypromellose"，3467-3469页）按照 DIN 51562-1:1999-01(1999,1月）通过乌氏粘度测量。
[0018] 纤维素離是非离子型，通常为水溶。一种水溶性纤维素離是指在25°C和1个大气 压下，纤维素離在100克的蒸馈水中具有至少2克的溶解度。非离子型纤维素離优选是哲 烧基烧基纤维素或烧基纤维素。非离子型水溶性纤维素離的非限制性实例包括C1-C3-烧基 纤维素，如甲基纤维素；C1-C3-哲烧基-Ci_3-烧基纤维素，如哲己基甲基纤维素，哲丙基甲基 纤维素或己基哲己基纤维素；哲基-Ci_3-烧基纤维素，如哲己基纤维素或哲丙基纤维素；混 合哲基-C1-C3-烧基纤维素，如哲己基哲丙基纤维素，混合C1-C3-烧基纤维素，如甲基己基 纤维素，或=纤维素離，如己基哲丙基甲基纤维素，己基哲己基甲基纤维素，哲己基哲丙基 甲基纤维素或烧氧基哲己基哲丙基纤维素，烧氧基基团是直链或支链的，含有2到8个碳原 子。
[0019] 在一个实施例中，纤维素離是甲基纤维素，哲己基纤维素，哲丙基纤维素，哲己基 甲基纤维素，哲丙基甲基纤维素，哲了基甲基纤维素，或己基哲己基纤维素。优选的纤维素 離是哲丙基甲基纤维素（HPMC)或甲基纤维素（MC)。
[0020] 纤维素離优选具有从1. 0到2. 5,更优选为1. 1至2. 4,最优选地从1. 5到2. 2,特 别是从1. 6到2. 05的DS (烧基）。纤维素離的烧基取代度，DS (烧基），是被烧基取代的哲 基基团的平均数，优选每个葡糖酢单元的甲基基团数。确定DS (烧基），术语"被烧基取代 的哲基基团"不仅包括直接键合到纤维素主链的碳原子上的烧基化的哲基，还包括哲烧基 化反应后形成的烧基化的哲基。
[0021] 纤维素離一般具有0?1. 10,优选0.05至0.90,更优选0. 12至0.75,最优选0. 15 至0. 60,特别是0. 21到0. 50的MS (哲烧基）。被哲烧基的取代度由MS (摩尔取代）描述。 MS(哲烧基）是通过離键结合到每个葡糖酢单元上的哲烧基基团的平均数。在哲烧基化反 应中，侧链上会出现多重取代。
[0022] 术语"被烧基取代的哲基"或"被哲烧基取代的哲基"是指哲基的氨原子被烧基或 哲烧基基团取代。
[0023] MS (哲烧基）和DS (烧基）的总和优选为至少1.5,更优选至少1.7,更优选至少 1. 9,并且优选至多2. 9,或至多2. 7,或至多2. 5。
[0024] 甲基纤维素（MC)中甲氧基含量％是根据美国药典测定扣SP35， "Meth}dcellulose"，第3868-3869页）。哲丙基甲基纤维素（HPMC)中甲氧基含量％和哲丙 基含量％是根据美国药典测定扣SP35，"Hypromellose"，第3467-3469页）。得到甲氧基含 量％和哲丙基含量％随后被换算成甲基取代基的取代度值巧和哲丙基取代基的摩尔取代 度（M巧。在换算中将盐残留量考虑在内。基于该些方法，本领域技术人员知道如何确定其 他纤维素離的MS (哲烧基）和DS (烧基）值。
[0025] 其他除甲基纤维素和哲丙基甲基纤维素之外的離，例如哲己基甲基纤维素化EMC) 的離取代的测定可 W通过 K. L. Ketterer, W. E. Kester, D. L. Wiederrich 和 J. A. Grover 在 下文中所描述方法实现，通过Zeisel-Gas色谱测定纤维素離的烧氧基取代，Analytical Chemistry, Vol. 51，No. 13, Nov 1979, 2172-76。
[0026] 上述纤维素離及其生产方法在国际专利申