>[0020]本发明的人工合成的新地钱素A的总产率为18.9%。
【主权项】
1.新地钱素A的人工合成方法，其特征在于该方法包括以下步骤: (1)化合物I的合成: 1)将3.9mL N, N-二甲基甲酰胺和4.7mL硫酸二甲酯的混合溶液在50_60°C加热3_5h，形成DMF-DMS加合物； 2)将5g4-羟基-3-甲氧基苯甲醛用30mL 二氯甲烷溶解，然后加入7.2mL的丙二醇，再加入上述制备得到的DMF-DMS加合物，20-30°C反应20_26h，反应结束后，将体系置于冰浴下，向反应体系中加入6-8mL三乙胺，用20-25mL乙醚萃取三次，合并有机层，用含有5%亚硫酸氢钠和饱和乙酸钠的溶液洗涤三次，再用饱和氯化钠和饱和乙酸钠等比例混合液洗三次，所得有机相用无水硫酸钠干燥，旋蒸，重结晶得到棕色晶体，即为化合物I ; (2)化合物2的合成: 将化合物I和间溴苯甲醛用吡啶搅拌溶解后，再依次加入碳酸钙粉末、碳酸钾粉末，氧化铜粉末，加热至沸腾后回流，TLC检测至反应完全，减压蒸馏除去溶剂，然后加二氯甲烷浸取，过滤，浓缩滤液，经柱层析分离，得粗产品，最后乙醇重结晶得白色粉末，即为化合物2，其中化合物I与间溴苯甲醛物质的量之比为1: (0.95-1.05)，碳酸钙与碳酸钾物质的量之比为1: (1-5)，回流时间为15-20h ; (3)化合物3的合成: 将3.72g对溴苯甲酸甲酯、2.5g异香兰素溶于10mL吡啶中，用机械搅拌器搅拌后，再依次加入3.58g碳酸钾粉末、0.68g碳酸钙粉末、0.65g氧化铜粉末，加热回流15_20h，TLC检测至反应完全，减压蒸馏除去溶剂吡啶，然后加30ml 二氯甲烷浸取，过滤，浓缩滤液，经柱层析得到粗产品，最后乙醇重结晶得淡黄色固体，即为化合物3 ; (4)化合物4的合成: 将3.14g化合物3溶于60mL无水乙醇中，在0-5°C下加入0.17g硼氢化钠粉末，搅拌10-20min，然后室温下搅拌反应约3h，TLC检测至反应完全，加水至无气泡产生为止，搅拌30min，旋蒸浓缩，用二氯甲烷萃取，再用饱和乙酸钠和饱和氯化钠的等比例混合溶液洗三次，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得白色固体，即为化合物4 ; (5)化合物5的合成: 将2.53g化合物4、3.16 g三苯基膦氢溴酸盐依次投入到100 mL圆底烧瓶中，加入50mL乙腈溶解，磁子搅拌，加热至沸腾回流2h，停止加热，降至室温，减压浓缩，经柱层析分离，得白色固体，即为化合物5 ； (6)化合物6的合成: 将3.6g化合物3、1.7446g化合物5溶于50ml 二氯甲烷中，然后加入1.54g碳酸钾，用18-冠-6催化，加热至沸腾回流20-24h，滤液浓缩，剩余物经柱层析分离得到油状固体，即为化合物6; (7)化合物7的合成: 将2.0448g化合物6溶解于40mL乙酸乙酯中，加入0.2Ig Pd/C和4.5mL三乙胺，通入氢气，常温搅拌20-24h，TLC检测至反应完全，过滤，减压浓缩，剩余物经柱层析分离，得淡黄色油状物即为化合物7 ; (8)化合物8的合成: 依次将1.7834g化合物7、0.18g四氢锂铝加入到25mL无水四氢呋喃中，在0_5°C下搅拌l_2h，反应结束后，慢慢滴加水10ml，减压浓缩，用30ml 二氯甲烷萃取，有机相再用饱和氯化钠溶液洗三次，再用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得无色油状物，即为化合物8 ; (9)化合物9的合成: 将1.3804g化合物8溶于60mL乙醇中，然后加2.5ml浓盐酸和25mL的水，室温搅拌14h，反应完毕后，滴加6ml饱和碳酸氢钠溶液至无气泡，减压浓缩，加乙酸乙酯溶解，用碳酸氢钠和氯化钠饱和混合溶液洗三次，合并有机相，用无水硫酸钠干澡，减压浓缩，经柱层析分离，得无色油状物，即为化合物9 ; (10)化合物10的合成: 将0.986g化合物9、0.74g三苯基膦氢溴酸盐投入到30mL乙腈中，搅拌加热至沸腾回流2h，TLC检测至反应完全，降至室温，减压浓缩，经柱层析分离，得白色固体，即为化合物10 ； (11)化合物11的合成: 将0.86g甲醇钠加入到200mL 二氯甲烷中，将1.58g化合物10用300 mL二氯甲烷溶解后缓滴加至上述的甲醇钠的二氯甲烷溶液中，反应12 h，TLC检测至反应完全，减压浓缩，经柱层析分离，得白色粉末，即为化合物11 ; (12)化合物12的合成: 将0.768g化合物11溶解于20mL乙酸乙酯中，加入0.07g Pd/C，通入氢气，室温搅拌24h，TLC检测至反应完毕后过滤，滤液减压浓缩，剩余物经柱层析分离得白色粉末，即为化合物12 ； (13)化合物13的合成: 将0.7430g化合物12溶解到30mL 二氯甲烷中，然后在-40°C下滴入1.5mL三溴化硼的20ml 二氯甲烷溶液，在-10°C时反应12h，TLC检测至反应完毕，在0_5°C下滴加水1ml水，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，蒸干得白色粉末，即为化合物13，所述化合物13即为新地钱素A。2.根据权利要求1所述的新地钱素A的人工合成方法，其特征在于所述步骤(2)中的TLC检测至反应完全的具体步骤为:用电吹风机将反应体系的溶剂蒸发，再用二氯甲烷溶解，用化合物1、间溴苯甲醛的二氯甲烷溶液点板，用二氯甲烷作流动相进行色谱分离，至在紫外线作用下观察反应体系中的无化合物I的斑点，即反应完全。3.根据权利要求1所述的新地钱素A的人工合成方法，其特征在于所述步骤(3)中的TLC检测至反应完全的具体步骤为:用电吹风机将反应体系的溶剂蒸发，再用二氯甲烷溶解，用对溴苯甲酸甲酯、异香兰素的二氯甲烷溶液点板，用二氯甲烷作流动相进行色谱分离，至在紫外线作用下观察反应体系中的无异香兰素斑点，即反应完全。4.根据权利要求1所述的新地钱素A的人工合成方法，其特征在于所述步骤(4)中的TLC检测至反应完全的具体步骤为:用化合物3的二氯甲烷溶液以及反应体系点板，用二氯甲烷作流动相进行色谱分离，至在紫外线作用下观察反应体系中的无化合物3的斑点，即反应完全。5.根据权利要求1所述的新地钱素A的人工合成方法，其特征在于所述步骤(7)中的TLC检测至反应完全的具体步骤为:用化合物6的乙酸乙酯溶液以及反应体系点板，用乙酸乙酯和二氯甲烷混合液作流动相进行色谱分离，至在紫外线作用下观察反应体系中的无化合物6的斑点，即反应完全；其中乙酸乙酯与二氯甲烷体积比为1: (0.5-2)。6.根据权利要求1所述的新地钱素A的人工合成方法，其特征在于所述步骤(10)中的TLC检测至反应完全的具体步骤为:用化合物9的二氯甲烷溶液以及反应体系点板，用乙酸乙酯作流动相进行色谱分离，至在紫外线作用下观察反应体系中的无化合物9的斑点，即反应完全。7.根据权利要求1所述的新地钱素A的人工合成方法，其特征在于所述步骤(11)中的TLC检测至反应完全的具体步骤为:用化合物10的二氯甲烷溶液以及反应体系点板，用二氯甲烷作流动相进行色谱分离，至在紫外线作用下观察反应体系中的无化合物10的斑点，即反应完全。8.根据权利要求1所述的新地钱素A的人工合成方法，其特征在于所述步骤(12)中的TLC检测至反应完全的具体步骤为:用化合物11的二氯甲烷溶液以及反应体系点板，用二氯甲烷作流动相进行色谱分离，至在紫外线作用下观察反应体系中的无化合物11的斑点，即反应完全。9.根据权利要求1所述的新地钱素A的人工合成方法，其特征在于所述步骤(13)中的TLC检测至反应完全的具体步骤为:用化合物12的二氯甲烷溶液以及反应体系点板，用二氯甲烷和乙酸乙酯混合液作流动相进行色谱分离，至在紫外线作用下观察反应体系中的无化合物12的斑点，即反应完全；所述二氯甲烷和乙酸乙酯体积比为1: (1-5)。
【专利摘要】本发明涉及新地钱素A的人工合成方法，该方法以4-羟基-3-甲氧基苯甲醛、对溴苯甲酸甲酯为起始原料，通过化学反应最终制备得到新地钱素A。本发明提供的人工合成方法是首次通过人工合成的方法制备得到新地钱素A，能够持续、大量地合成新地钱素A，其总产率为18.9%，为后续实现该药物的规模化生产提供良好的技术支持。
【IPC分类】C07D321/00
【公开号】CN104892565
【申请号】CN201510265248
【发明人】刘德秀, 王延风, 潘华英, 黄晓英, 王德华, 石慧
【申请人】苏州卫生职业技术学院
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年5月22日