曲前列尼尔中间体的制备方法
【技术领域】
[0001 ] 本发明属于药物技术领域，具体涉及一种曲前列尼尔中间体的制备方法。
【背景技术】
[0002] 肺动脉高压（PAH)是一类由已知或未知原因引起的肺动脉内压力异常升高的疾 病或病理生理综合征，以肺小动脉的血管痉挛、内膜增生、中层肥厚、外膜增生、原位血栓形 成、不同程度的炎症和丛状改变等为特征，临床表现为肺动脉压进行性升高并最终导致右 心衰竭。肺动脉高压是一种预后很差的心血管疾病，发病率低，在欧洲和美国每年每百万人 中有1~2人发病，为罕见病，WHO定义PAH的诊断标准为：静息状态下肺动脉平均压大于 25mmHg(lmmHg = 0. 133kPa)，运动状态下大于30mmHg，国内尚无确切的流行病学资料。
[0003] 现有治疗药物方面，国外已有多种特异性抗肺动脉高压药物上市，包括生坦类药 物（安贝生坦、波生坦）、5型磷酸二酯酶抑制剂（西地那非、Tadalafil)、前列环素类药物 (伊洛前列素、曲前列尼尔、依前列醇）。国内针对肺动脉高压的特异性治疗药物很少，仅有 伊洛前列素（商品命：万他维）、波生坦（商品名：全可利）、安立生坦片（凡瑞克）获准上 市，目前治疗药物存在半衰期短、须通过放置在大静脉中的永久性导管，采用给药泵持续静 脉输注，可能会导致输注中断和血流感染等。因此，现有肺动脉高压治疗药物难以满足临床 需求，迫切需要引入新的有效药物。
[0004] 曲前列尼尔注射液为治疗肺动脉高压的有效注射制剂之一，国外临床试验数据显 示本品临床疗效确切、安全性优于其他已上市的前列环素类似物类药物。已在美国、加拿 大、澳大利亚和欧洲上市多年，且已在亚洲多个国家上市。本品稳定性较好，半衰期长，主要 采用皮下持续输注方式给药，也可持续静脉输注给药，皮下给药途径相对较为安全，可减少 严重感染败血症的风险。
[0005] 曲前列尼尔是由美国联合制药公司（United Therapeutics)研发，已在美国等国 家上市，是前列腺素类治疗肺动脉高压的药物，其化合物专利US4306075A已经过期。1999 年，United Therapeutics公司专利申请W09921830A1公开了一种制备曲前列尼尔的方法， 报道的合成路线如下：
[0006]
[0007] 而期刊 J. Org. Chem. 2004, 69, 1890-1902 优化了 W09921830A1 报道的制备工艺，并 公开了侧链化合物6的制备方法：
[0008]
[0009] 在上述制备方法中，工艺的难点在于化合物5与化合物6的缩合反应，因此，化合 物8是制备曲前列尼尔的关键中间体，在该制备方法中存在以下缺陷：
[0010] 1、由于在制备化合物8时，各中间体均为油状物，产品纯化困难，需多次进行柱层 析，溶剂消耗大，导致成本上升且环保压力大。
[0011] 2、克莱森重排反应为高温反应，醛基化合物本身的不稳定性及在高温长时间反应 会产生大量副产物高分子油状物，必需通过柱层析除去油状物，操作繁琐。
[0012] 3、PCC氧化时使用的重金属造成环境污染严重，且易造成产品重金属超标。
[0013] 4、制备化合物6时一方面用到正丁基锂，且需-40°C -50°C反应，另外用到价格较 昂贵的三甲基硅丙炔，导致化合物6成本过高，反应条件苛刻，工业应用价值低。
【发明内容】
[0014] 为了解决现有技术存在的问题，发明人在长期的研发过程中开发出一种新颖的制 备曲前列尼尔关键中间体（I )的方法，本发明反应条件温和，工艺成熟，质量稳定，非常适 于工业应用。
[0015] 本发明一方面提供一种式（I )化合物的制备方法，包括如下步骤：
[0016] 1)式（II)化合物与式（III)化合物或其酸式盐在缩合剂存在下反应得到式（IV) 化合物；
[0017] 2)式（IV )化合物与式（V )化合物反应得到式（I )化合物，反应式如下：
[0018]
[0019] 其中，R^R2各自独立的为羟基保护基。
[0020] 作为优选的方案，馬各自独立的选自C i_8烷基、C i_8烷氧C i_8烷基、卤取代C i_8 烷基、C3_8环烷基、苄基、C η烷氧基取代苄基、四氢吡喃基、-SiR 3R4R5、-C(O) R3;R 3、R4、1?5各 自独立的选自选自Cp8烷基、C 3_8环烷基。
[0021] 作为更进一步优选的方案，R1S苄基，R 2为2-四氢吡喃基。
[0022] 作为优选的方案，所述式（III)化合物酸式盐的酸是指有机酸或无机酸，所述的有 机酸选自三氟乙酸、三氯乙酸、甲烷磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸或其混合物；无机酸选自 盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸、甲酸、醋酸或其混合物。
[0023] 作为更进一步优选的方案，所述式（III )化合物酸式盐的酸选自盐酸。
[0024] 作为优选的方案，所述的缩合剂选自DIC、DCC、HOBT、EDC. HC1、PyBOP、PyBroP、 HATU、HCTU、DEPBT、EEDQ、CDI 或其混合物。
[0025] 作为优选的方案，步骤2)中的加入相对于式（IV )化合物0. 5-10倍摩尔量的格 氏试剂，优选1. 0-2. 0倍摩尔量的格氏试剂，所述格氏试剂优选甲基溴化镁、乙基溴化镁、 甲基氯化镁、乙基氯化镁。
[0026] 进一步，所述式（II )化合物可以通过如下制备方法制得：
[0027]
[0028] 其中R1如式（I )化合物所定义，R6选自取代或未取代Cp8烷氧基、取代或未取 代C3_ 8环烷氧基，所述的取代基选自卤素 、C κ烷基、C κ烷氧基、C 3_8环烷基、C 3_8环烷氧基、 3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、C5_1(l芳基、C 5_1(|芳基氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基 氧基；所述的碱选自氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯或其混合物。
[0029] 进一步，所述式（IX )化合物又可以通过如下制备方法制得：
[0030]
[0031] 其中R1如式（I )化合物所定义，R6如上一步反应中式（IX )化合物所定义；所 述的碱为有机碱或无机碱，所述有机碱选自三甲胺、三乙胺、吡啶、哌啶、吗啉或其混合物， 所述无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化 锂、醋酸钠或其混合物；
[0032] 进一步，所述式（VDI)化合物又可以通过如下制备方法制得：
[0033]
[0034] 其中R6如上一步反应中式（IX)化合物所定义，优选甲氧基、乙氧基；X为卤素，优 选溴。
[0035] 进一步，所述式（V )化合物可以通过如下制备方法制得：以式（XI)化合物为原 料制备所述式（V )化合物，制备方法如下：
[0039] 或者，
[0040]
[0041] 其中R2、R3、R4、R 5如式（I )化合物所定义，X为卤素
[0042] 更进一步，所述式（XI )化合物可以通过如下制备方法制得：
[0043]
[0044] 本发明另一方面提供一种以（S)-1，2-环氧庚烷为原料制备式（V )化合物的方 法，包括如下步骤：
[0045]
[0046] 其中R2如式（I )化合物所定义；X为卤素。
[0047] 作为优先的方案，当R2选自2-四氢吡喃基（THP)时，其具体制备方法如下：
[0048]
[0049] 本发明另一方面提供一种以（S)-1，2-环氧庚烷为原料制备式（V )化合物的方 法，包括如下步骤：
[0050]
[0051] 其中馬、馬、1?4、1?5如式（1)化合物所定义。
[0052] 作为优先的方案，当R2选自2-四氢吡喃基时，其具体制备方法如下：
[0053]
[0054] 本发明另一方面提供一种以（S)-1，2-环氧庚烷为原料制备式（V )化合物的方 法，包括如下步骤：
[0055]
[0056] 其中R2如式（I )化合物所定义；X为卤素。
[0057] 作为优先的方案，当R2选自2-四氢吡喃基时，其具体制备方法如下：
[0058]
[0059] 本发明又一方面提供一种制备式（I )化合物的新颖中间体式（IV )化合物：
[0060]
[0061] 其中，R1选自C ^烷基、C ^烷氧C ^烷基、卤取代C ^烷基、C 3_8环烷基、苄基、C ^ 烷氧基取代苄基、四氢吡喃基、_SiR3R4R5、-C (0) R3;R 3、R4、R5各自独立的选自选自C μ烷基、 C3_8环烷基。
[0062] 作为优先的方案，札选自甲基、乙基、叔丁基或苄基。
[0063] 与现有技术相比，本发明具有以下优势：
[0064] 1、本发明制备曲前列尼尔中间体（I )采用两步反应，反应条件温和，中间体 (I )纯度大于95%以上，工业应用前景广阔。
[0065] 2、本发明克莱森重排反应副产物可以通过随后的水解除去，式（W)化合物随后 羟基保护、酯水解后得到式（II )化合物是固体，容易重结晶纯化，避免了柱层析，且精制后 纯度可达98%以上，有利于后续反应的进行。
[0066] 3、本发明制备曲前列尼尔中间体（I )时得到一个新化合物即式（IV )化合物。 [0067] 4、本发明采用韦伯酰胺与炔负离子反应直接得到酮化合物（I )，避免了现有技 术中使用重金属（PCC氧化剂）造成的环境污染。
[0068] 5、本发明韦伯酰胺与炔负离子的反应可以通过格氏试剂在非常温和的条件（室 温至45°C)下反应，避免了工业上较困难超低温反应，简化了操作，大大减少了能耗。 [0069] 6、本发明以（S)-l，2_环氧庚烷式（XI)化合物为原料提供三种不同的方法制备 式（V )化合物，利用环氧化物选择性亲核反应开环得到单一取代物，反应条件温和操作方 便安全，原料与试剂简单易得且便宜，所得产品GC纯度可达90%以上，远高于现有技术报 道的GC纯度，适合工业应用。
[0070] 应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文（如实施例）
[0071] 中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或