16. 61，N:9. 84 ;0 :11. 30。 iH-NMRQOOMHz，氘代氯仿溶剂）：S:2.21(s，3H)，2.91(s，6H)，3.44(s，2H)，3.51(t，2H)， 3. 64 (t，2H)，3. 93 (b，1H)，6. 32 (d，1H)，6. 50 (m，2H)，6. 78 (b，1H)，6. 82 (m，2H)，6. 91 (d，2H)， 8. 0(b，1H) 〇
[0061] 2_[ (2, 6-二氯苯基）氨基]苯乙酸二丙氨基乙酯醋酸盐的制备
[0062] 将31. 8g(0.lmol) 2_[ (2, 6-二氯苯基）氨基]苯乙酸钠悬浮在180ml氯仿中。 混合液中加入28. 8g(0.lmol)二丙氨基乙基溴溴化氢盐，混合液中室温搅拌5小时。将 8. 2g(0.lmol)醋酸钠搅拌加入反应溶液。混合液搅拌2小时。过滤除去固体，并用氯仿洗3 次，每次50ml。将溶液真空浓缩至100ml。然后在溶液中加入300ml己烷。过滤收集固体产 物并用己烧洗三次，每次l〇〇ml。干燥后得到41g易吸湿的目标产品，产率为87%。水中溶 解度：300mg/ml;元素分析：C24H32C12N204;分子量：483. 43。理论值（％)C:59. 63;H:6. 67 ; Cl:14. 67;N:5. 79 ;0 :13. 24 ;理论值（％)C:59. 60;H:6. 70 ;C1 :14. 65，N:5. 78 ;0 :13. 27。 iH-NMRQOOMHz，氘代氯仿溶剂）：S:0.97(t，6H)，1.78(m，4H)，2.21(s，3H)，3.24(t，4H)， 3. 50(s，2H)，3. 52(m，2H)，3. 81 (b，1H)，4. 51 (t，2H)，6. 34(d，1H)，6. 50 (m，2H)，6. 78(b， lH)，6.82(m，2H)，6.91(d，2H)。
[0063] 2_[ (2, 6-二氯苯基）氨基]苯乙酸二丙氨基乙基二丙氨基乙酯醋酸盐的制备
[0064] 将60g聚合物固化的三乙胺（3mmol/g，100-200目）悬浮在180ml氯仿中。混合 液中搅拌加入31. 8g(0.lmol) 2-[ (2, 6-二氯苯基）氨基]苯乙酸。将43g(0. 15mol)二丙 氨基乙基溴?溴化氢盐加入反应溶液，反应溶液在室温下搅拌5小时。过滤掉除去聚合物， 并用四氢呋喃洗三次，每次50ml。将8. 2g(0.lmol)醋酸钠搅拌加入到滤液中，混合溶液搅 拌2小时。过滤除去固体，用氯仿洗三次，每次50ml。将溶液真空浓缩至100ml。然后在溶 液中加入300ml己烷。过滤收集固体产物并用己烷洗三次，每次100ml。干燥后得到45g 易吸湿的目标产品，产率为93. 2%。水中溶解度：300mg/ml;元素分析：C24H32C12N204;分子 量：483. 43。理论值（％)C:59. 63;H:6. 67 ;C1 :14. 67;N:5. 79 ;0 :13. 24 ;实测值（％)C: 59. 60;H:6. 70 ;C1 :14. 65，N:5. 78 ;0 :13. 27。iH-NMRQOOMHz，氘代氯仿溶剂）：S:〇? 97(t， 6H)，1. 78(m，4H)，2. 21(s，3H)，3. 24(t，4H)，3. 50(s，2H)，3. 52(m，2H)，3.81(b，lH)，4. 51(t， 2H)，6. 34 (d，1H)，6. 50 (m，2H)，6. 78 (b，1H)，6. 82 (m，2H)，6. 91 (d，2H)。
[0065] 工业实用性
[0066] 通式（1) "结构式1"所示的前药要优于双氯芬酸。它们可以用于治疗人和动物的 任何双氯芬酸可治疗的状态。它们能用于缓解风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎的迹 象和症状，以及治疗痛经。它们可以单独或作为辅助药治疗胆绞痛、发烧、会阴切开术导致 的疼痛。它们也可用于治疗痛风、急性偏头痛、肾绞痛，以及在白内障切除术后的病人中治 疗术后炎症。它们还可用于预防癌症。由于有很高的生物膜透过率，这些前药还可通过吸 入宿主的方式治疗哮喘。因为这些前药有消炎作用，它们也可以用于治疗痤疮。这些前药 为水溶性的中性盐，对眼部耐受性好。它们还可用于治疗眼部炎症，治疗角膜手术后的眼部 疼痛，治疗青光眼或治疗耳部炎症和/或耳痛状态（耳炎）。
【主权项】
1. 由通式（1) "结构式1"所表示的化合物，其中，R1代表H，任何1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的 烯基或1-12个碳原子的炔基，或者芳基；R2代表H，任何1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原 子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基或1-12个碳原子的炔基，或者芳基；R 3代表H，任何1-12 个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基或1-12个碳原子的炔基， 或者芳基；X代表〇, S或NH ;A_代表Cl _，Br_，F_，Γ，AcO_，乙酰水杨酸根，柠檬酸根或其它负 离子；η = 0，1，2, 3,4, 5,6, 7,8,9,10……所有的R基团可以包括C、Η、0、S、N原子，以及可 以含有单键、双键或三键；任何CH2基团可以被0、S或NH取代。2. 权利要求1所述的通式（1) "结构式1"所表示的化合物的合成方法。3. 通式"结构式1"所表示的化合物或一种至少含有一种通式（1) "结构式1"所表示 的化合物作为活性成分的组合物，其可通过口服或透皮给药的方式用于治疗人或动物的任 何可用双氯芬酸治疗的状态；双氯芬酸可治疗的状态包括但不限于：牙痛、头痛、关节炎和 其它炎症引起的疼痛、发烧、癌症、痛经、急性偏头痛。4. 治疗人或动物的任意双氯芬酸可治疗的状态的方法，该方法通过在身体的任意部位 以透皮给药方式给予如权利要求1所述的通式（1) "结构式1"表示的化合物或含有至少 一种通式（1) "结构式1"所表示的化合物作为活性成分的组合物，并达到治疗有效血浆浓 度，其中透皮给药方式包括溶液、喷剂、乳液、软膏、乳胶或凝胶。5. 外用治疗人或动物的疼痛的方法，通过在炎症区域给药治疗有效剂量的如权利要求 1所述的通式（1) "结构式1"表示的化合物或含有至少一种通式（1) "结构式1"所表示的 化合物作为活性成分的组合物，其中疼痛包括头痛、牙痛、肌肉疼痛、关节炎和其它炎症性 疼痛。6. 如权利要求1所述的通式（1)"结构式1"表示的化合物或含有至少一种通式（1)"结 构式1"表示的化合物作为活性成分的组合物，其可通过溶液、喷剂、乳液、软膏、乳胶或凝胶 等剂型透皮给药，用于治疗痤疮、晒伤或其它皮肤病。7. 如权利要求1所述的通式（1)"结构式1"表示的化合物或含有至少一种通式（1)"结 构式1"表示的化合物作为活性成分的组合物，其可通过对嘴或鼻子或身体其它部位喷雾给 药的方式治疗哮喘。8. 如权利要求1所述的通式（1)"结构式1"表示的化合物或含有至少一种通式（1)"结 构式1"表示的化合物作为活性成分的组合物，其可治疗人和动物的任意眼部炎症病症。9.透皮治疗应用系统，含如权利要求1所述通式（I) "结构式1"表示的化合物或含有 至少一种通式（1) "结构式1"表示的化合物作为活性成分的组合物，可用于治疗人或动物 中的任何双氯芬酸可治疗的状态；以上所述系统可以是绷带或贴片，其含有一包含活性物 质的基质层和一非渗透的保护层，最优选的系统是一活性物质储库，含有一可渗透的面向 皮肤的底部；通过控制释放速度，该系统可使双氯芬酸稳定在最佳治疗血药浓度从而提高 疗效并减少双氯芬酸的副作用。
【专利摘要】本发明是具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性双氯芬酸前药。通式(1)“结构式1”中这些新型的带有正电荷的双氯芬酸的前药已被设计和合成。上述通式(1)“结构式1”中的化合物可以由双氯芬酸的官能化衍生物，(如酸性卤化物或混合酸酐等)，与适当的醇、硫醇或胺反应来合成。前药分子上带正电荷的氨基不仅大大地提高了药物的溶解性，而且还与生物膜磷酸端基上的负电荷结合从而推动药物进入细胞质。实验结果表明前药，2-[(2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐，透过人体皮肤的速度比2-[(2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酸(双氯芬酸)和2-[(2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酸乙酯快近250倍。在血浆中，超过90％的前药在几分钟内可回到母药。这些前药可在医药上用于治疗人或动物的任何双氯芬酸能治疗的状态，在治疗中不仅可以通过口服，而且可以透皮给药，从而避免了双氯芬酸的大多数副作用，其中最显著的是胃肠道不适如消化不良、胃与十二指肠出血、胃溃疡和胃炎。通过前药的控释透皮给药系统可使双氯芬酸的血药浓度稳定在最佳治疗水平从而提高疗效减少双氯芬酸的副作用。
【IPC分类】A61K31/196, C07C229/42, A61P19/02, A61P25/06, C07C227/18, A61P29/00, A61P35/00
【公开号】CN104974058
【申请号】CN201510114178
【发明人】于崇曦, 徐丽娜
【申请人】于崇曦, 上海泰飞尔生化技术有限公司
【公开日】2015年10月14日
【申请日】2006年7月25日